Analgésicos, Antipiréticos e AINES Flashcards
Define o conceito de dor?
É uma experiencia desagradável sensorial e emocional associada a uma lesão tecidual já existente ou potencial, ou relatada como se uma lesão existisse
Distingue dor crónica de aguda
Aguda: normalmente é acompanhada por dano tecidual óbvio e resolve-se por cura do dano subjacente, tendo uma função protetora.
Dor crónica: duração superior a 3 a 6 meses e deixa de servir um objetivo protetor
Caracteriza a dor nociceptiva
Estimulo fora do sistema nervoso e resulta da estimulação numa terminação nervosa periférica (nociceptor)
Dsitingue a dor nociceptiva visceral de somática
visceral - dor visceral e mais profunda, e local de origem difícil de definir
Somática - pele, osso, articulações, musculuar, tecido conectivo; dor bem definida
Caracteriza a dor neuropática
Resulta de uma lesão ou disfunção no sistema nervoso central ou periférico; perturbação na via endógena de processamento dos estímulos, desproporcionando a dor face ao estimulo nóxico -hiperalgesia (resposta exagerada) e alodinia (resposta a um estímulo não dolorígeno)
Características dos nociceptores:
Baixa ou nulo capacidade adaptativa (desde que o nociceptor seja estimulado, nós vamos percecionar a dor);
Limiar de resposta alto;
Modificação significativa da resposta após estimulação repetida - sensibilização –> hiperalgesia (estimulo continuo na mesma região, faz com que a dor seja percecionada mais intensamente)
Os nociceptores são mais abundantes nas camadas superficiais da pele ou nos tecidos internos?
Camadas superficiais da pele
Qual dos recetores de bradicinina é responsável pela maioria dos efeitos da mesma nos humanos?
B2
Qual o mecanismo de ação da bradicinina no recetor B2?
Ativação da PLC que leva aumento de IP3 e DAG, o que leva ao aumento de cálcio intracelular
Quais as ações farmacológicas da bradicinina?
Vasodilatação (Devido à produção de NO e a libertação de PGI2);
Aumento da permeabilidade vascular;
Estimulação das terminações nervosas para dor;
Contração do musculo liso intestinal e uterino (estimulação indireta dos nociceptores)
Qual a ação da prostaglandina sob os nociceptores?
Tornam-os mais sensíveis à bradicinina ou à serotonina, amplificando o fenómeno nóxico, pela libertação de substância P na sinapse entre a fibra C e o neurónio de segunda ordem
De que forma a isquemia tecidual pode causar dor?
Numa situação de isquemia (privação de oxigénio), o metabolismo passa a ser anaeróbio, levando à produção de ácido láctico, que tem a capacidade de ativar quimicamente os nociceptores
De que forma o potássio pode ativar os nociceptores?
O potássio é predominantemente inter celular, mas no caso de uma lesão, o potássio que passa para o espaço intersticial pode ativar os nociceptores
De que forma o espasmo muscular pode ativar os nociceptores?
De forma direta, pela compressão dos nociceptores; ou de forma indireta, pela compressão dos vasos sanguíneos que leva à isquemia dos tecidos
Distingue os dois tipos de fibras que transmitem os potenciais de ação dos nociceptores até à espinhal medula:
Fibras A(alfa) e A(beta): calibre levado e muito mielinizados; velocidade de condução muito elevada Fibras A(delta): menor calibre, componente de mielina e velocidade de condução que A(alfa e beta); responsáveis pela condução de estímulos nóxicos com uma fonte térmica, química ou mecânica); perceção de dor rápida Fibras C: baixo calibre e sem mielina; estímulos com fonte térmica, química ou mecânica; velcocidade de condução muito lenta
Que tipos de fibras estão envolvidas na dupla inervação?
Fibras A(delta) e C –> dupla perceção da dor: dor inicial muito rápida (fibras A(delta)) e outro a mais longo prazo e mais prolongada (fibras C)
Depois do estimulo chegar à espinhal medula pelas fibras, como segue para o cérebro?
Pela via neo-espinotalâmica (dor rápida/aguda - fibras Adelta) e pela via paleo-espinotâlamica (dor lenta/crónica - fibras C)
Caracteriza a via neo-espinotalâmica:
Fibras A delta terminal principalmente na lâmina I, onde excitam neurónios de segunda ordem, que se projetam até ao cérebro, onde vão fundamentalmente terminar no tálamo.
Neurotransmissor: glutamato
Caracteriza a via paleo-espinotalâmica:
Fibras C fazem sinapse com um interneurónio curto (da lamina 2/3 até às laminas 5 a 8) e depois passa para o neuronio de segunda ordem, que termina fundamentalmente no tronco cerebral.
Neurotransmissor: glutamato e substância P (mais relevante)
Caracteriza a via de sinalização da dor aguda:
- fibras A delta
- glutamato
- glutamato ativa recetores AMPA, que estão acoplados a canais de Na+ e K+, permitindo o influxo de sódio e potássio, alternado a polarização da célula. Essa polarização provoca a remoção do ião magnésio do recetor NMDA do seu centro ativo,, permitindo o influxo de cálcio para dentro da célula. O cálcio ativa a proteina C, que por sua vez leva à ativação da óxido nítrico sintetase, ocorrendo a produção de NO. O NO difunde-se para a fenda sináptica e ativa a gunalil sintase no neurónio pré-sináptico que, por sua vez, leva aos fecho dos canais de potássio, impedindo a hiperpolarização da célula e a continuidade da estimulação do estimulo noxico.
Caracteriza a via de sinalização da dor crónica:
O óxido nítrico na fenda sináptica provoca a libertação da substância P que se vai ligar aos recetores NK1. a ativação destes recetores leva à indução do fator de transcrição c-fos que leva à transcrição de genes importantes para a manutenção do estímulo doloroso
Quais são os opioides endógenos? e onde atuam?
Endorfina, enecefalinas e dinorfinas.
Na via descendente da perceção da dor.
Porque é que ao se esfregar a pele perto da zona dolorosa, a dor é aliviada?
Os mecanorrecetores, quando estimulados por ação mecânica, conduzem um potencial de ação por fibras A beta até neurónios inibitórios na medula espinhal, ativando-os. Esses neurónios inibitórios ativados na medula espinhal, suprimem a transmissão do estimulo nóxico.
De que tipo de neurónios depende a via descendente?
Neurónios noradrenérgicos e seratoninérgicos
Como é que os fármacos podem ser usados na supressão de dor?
1- deprimindo o sistema nociceptivo - bloqueio da geração de potenciais de ação pelas terminações nervosas e a sua condução –> anestésicos gerais, locais e analgésicos anti-inflamatórios
2- estimulando o sistema descendente anti-nociceptivo –> analgésico opiáceos
Qual o mecanismo de ação geral dos analgésicos anti-inflamatórios?
Inibição da sintese de prostaglandinas pela COX -> reduçao do efeito de sensibilização nas terminações nervosas livres
Qual o objetivo da resposta inflamatória?
Tentativa do organismo manter a homeostase perante um estimulo
Que estímulos podem levar a uma inflamação?
- agentes infeciosos;
- isquemia
- interações antigénio-anticorpo
- lesão
Que mediadores são libertados durante a inflamação que a amplificam?
Histaminas - aumento da permeabilidade vascular
Citocinas
Quimiocinas
Quais as 3 fases da inflamação?
1- fase transitória aguda: vasodilatação localizada e aumento da permeabilidade
2- fase subaguda ou tardia - infiltração de leucócitos, fundamentalmente, neutrófilos
3- fase proliferativa crónica: degeneração tecidual e fibrose
Quais os principais locais de ação de fármacos anti-inflamatórios?
- Cascata de ácido araquidónico e modulação da produção dos mediadores dele derivados (prostaglandinas e leucotrienos)
- inativação da fosfolipase A2 (enzima que degrada os lípidos membranares dando origem ao ácido araquidónico)
- antagonistas das prostaglandinas
- inibidores da lipooxigenase para impedir a formação de leucotrienos
- antagonistas dos leucotrienos
Por que razão é que o paracetamol (ou acetaminofeno) não tem propriedades inflamatórias?
O paracetamol é inativado por espécies reativas (nomeadamente, de oxigénio e nitrogénio), que são produzidas durante o processo infalmatório.
Qual principal utilização do paracetamol?
Modulação da dor leve a moderada
Por que razão o paracetamol é um bom antipirético?
Permeia a barreira hematoencefálica a nivel central e vai inibir as ciclooxigenases, impedindo a produção de prostaglandinas, que estão implicadas na ativação do centro termorregulador.
Por que razão o paracetamol é um bom analgésico?
Ao inibir a produção de prostaglandinas a nível central, vai ter uma ação analgésica diretamente ligada ao efeito dessas prostaglandinas na transmissão do estimulo nóxico para o cérebro.
- ativa as vias descendentes anti-nóxicas (sistema endógeno canabinoide)
Por que razão o consumo excessivo de paracetamol pode levar à falência hepática e, consequentemente, à morte?
Paracetamol é metabolizado principalmente no fígado por conjugação com ácido glucorónico e sulfato e, apenas uma pequeníssimo parte, é metabolizada por oxidação pela CYP450. No entanto, quando consumido em grandes quantidades (doses superiores a 14/15 gramas), as enzimas de conjugação ficam saturadas e ele passa a ser metabolizado maioritariamente por oxidação. Da oxidação é gerado um intermediário altamente reativo, NAPQI, que ataca as proteínas, lípidos e ácidos nucleicos, levando à destruição irreversível dos hepatócitos.
Quais as características em comum de todas as classes de AINES?
- analgésicos e anti-inflamatórios usados na dor ligeira a moderada, principalmente em situações de analgesia a nível musculo-esquelético (artrite reumatoide)
- alguns tem efeitos antipiréticos
- mecanismo de ação geral: inibição da biossíntese de prostaglandinas pela inibição reversível (exceto, a aspirina) das COX
- absorção rápida por via GI
- elevada ligação ás proteínas plasmáticas
- metabolismo hepático
- excretados pela urina
Características da COX1
- expressa constitutivamente, ou seja, em todos os tecidos
- muito importante na mucosa gástrica e medula renal, em que a produção contínua de prostaglandinas é extremamente importante (produção de muco e controlo do fluxo sanguineo renal, respetivamente)
Que estímulos podem induzir a produção de COX-2?
Citocinas pro-inflamatórias aquando de um processo inflamatório (IL-1, IL-12, etc)
Qual o mecanismo de ação da atividade analgésica dos AINES?
- inibição da síntese de prostaglandinas a nível periférico, diminuindo a sensação de dor
- modulação de prostaglandinas a nível de SNC
A que se deve a ação anti-inflamatória dos AINES?
Inibição da síntese de PGs
A que se deve a ação antipirética dos AINES?
- Inibição da síntese de PGs, que estão envolvidas na ativação do centro termorregulador.
As PGs são produzidas quando agentes piréticos atingem o hipotálamo. - “reset” do termostato hipotalâmico causa uma vasodilatação periférica a nivel da pele e sudação, levando a uma perda mais efetiva do calor.
O que causa as reações alérgicas a AINES?
Ao inibir a COX1, deixam o ácido araquidónico mais disponível para ser metabolizado pela lipooxigenase, levando à produção de leucotrienos, potentes indutores da contração da musculatura da arvore brônquica, levando ao bronco-espasmo.
Principal reação adversa aos AINES? (Gastro-intestinal)
Fundamentalmente, problemas a nivel gastro-intestinal –> ulceração da mucosa, pois as PGs são essenciais para a formação do muco de forma a que a parede do estômago não seja digerido pela pepsina e erodido pelo ácido.
A seguir ao nível gastro-intestinal, onde é que os AINES também podem causar problemas?
Nível renal.
Que se deve ter em conta, a nível cardiovascular, aquando da toma de AINES?
- Tomados em conjunto com anti-hipertensores (principlamente os IECA), vão diminuir a atividade dos IECA
- inibidores de COX2 estão associados a maior incidência de problemas cardiovasculares
Quais os fatores de risco para danos GI induzidos pelos AINES?
- idade avançada
- uso de corticosteroides
- fumador
- consumo de álcool
- usar mais do que um AINES
- utilização de anticoagulantes
Quais os efeitos hematológicos dos AINES?
Ao inibirem a COX1 nas plaquetas, inibem a sintese de tromboxanos, um agregante plaquetário. Assim, vão funcionar como antiagregantes e prolongam o tempo de coagulação.
Que fármaco é o único usado como antiagregantes? Porque?
O ácido acetilsalicílico, pois é o único que inibe irreversivelmente a COX1, presente nas plaquetas, porque se liga covalentemente (irreversivelmente) à Serina na posição 529, bloqueando o seu centro ativo. Inibe a plaqueta até ao final da sua vida (7 a 10 dias)
Quais os efeitos dos AINES a nível da motilidade uterina?
As PGs aumentam a amplitude e a frequência das contrações. Por essa razão, a toma de AINEs no final da gravidez pode prolongar o trabalho de parto, por diminuir a força e a frequência das contrações. Por isso, também são usados contra a dor no ciclo menstrual.
Quais os efeitos dos AINES a nível da motilidade uterina?
As PGs aumentam a amplitude e a frequência das contrações. Por essa razão, a toma de AINEs no final da gravidez pode prolongar o trabalho de parto, por diminuir a força e a frequência das contrações. Por isso, também são usados contra a dor no ciclo menstrual (dismenorreia primária).
Os salicilatos inibem preferencialmente, a _____?
COX1
Os salicilatos (aspirina) inibem preferencialmente, a _____?
COX1
Porque é que os salicilatos não devem ser tomados até aos 14 anos?
Estão associados ao síndrome de Reye que se caracteriza por alterações de personalidade, vómitos, aumento da pressão intracraniana e diminuição da atividade do fígado que deixa de produzir fatores de coagulação.
Exemplos de AINES derivados do ácido propiónico?
Ibuprofeno
Naproxeno
Cetoprofeno
Flurbiprofeno
São melhor tolerados que outros AINES, com menos efeitos secundários
AINES derivados do ácido propiónico inibem preferencialmente a ____?
COX1
Exemplos de AINES derivados do indol e do indeno?
- indometacina
- sulindac
- etodolac
A indometacina inibe preferencialmente a ____?
COX1
Porque é que a indometacina tem sido usado cada vez menos?
Ocorrência de efeitos tóxicos recorrentes (35 a 50%) - cefalias, náuseas e dores abdominais.
Exemplos de AINES derivados do ácido acético? Quais os seus usos terapeuticos?
- diclofenac (voltaren)
- aceclofenac
Dor e inflamação em doenças reumáticas e problemas musculoesqueléticos?
Contraindicações dos AINES?
- porfiria
- doença inflamatória intestinal
- úlcera ativa
- gravidez e aleitamento
Exemplos de AINES derivados pirazolónicos? Qual a sua utlização?
- fenibutazona
- oxifenilbutazona
- metamizol
Usados na dor moderada a grave (anlagésicos mais potentes), inibição da COX3 central
Que classe dos AINES está mais associada a modificações hematopoiéticas muito mais frequentes (agranulocitose, trombocitopenia, leucopenia)?
AINES derivados pirazolónicos
O que são os coxib?
Inibidores seletivos da COX2
Quanto maior for a seletividade dos AINES para COX1, maior será o risco de incidência de problemas_______?
Quanto maior for a seletividade dos AINES para COX2, maior será o risco para a incidência de problemas__________?
Gastrointestinais
Cardiovasculares (trombose e enfarte do miocárdio)
Porque é que os inibidores de COX estão associados a problemas cardiovasculares?
Julga-se estar relacionado com um desequilíbrio entre prostaglandinas (vasoconstritoras) e prostaciclinas (vasodilatoras e antiagregantes). Ao inibir a COX2, inibimos a produção de prostaciclinas, que é um fator protetor, dado o seu efeito antiagregante e vasodilatador.~
