aminoglicosidi Flashcards
distingui i due gruppi di inibitori della sintesi proteica
inibitori che inibiscono la subunità ribosomiale batterica 30S
inibitori che inibiscono la subunità ribosomiale batterica 50S
quali classi rientrano negli inibitori rivolti verso la subunità 30S?
aminoglicosidi e tetracicline
descrizione aminoglicosidi
sono antibiotici inibitori della sintesi proteica che agiscono sulla subunità 30S
sono costituiti da un aminociclitolo e uno o più aminozuccheri
aminociclotolo: cicloesano che ha come sostituenti su un C un gruppo -NH2 e -OH
gli aminozuccheri sono legati fra loro con un legame glicosidico
a seconda dell’aminozucchero avremo:
con la streptidina : streptomicina
con la deossistreptamina : tutti gli altri
sono prodotti dagli attinomiceti
sono molecole cariche e quindi non liposolubili, necessitano di un trasportatore per penetrare
presentano un’emivita nel plasma di 2-3h
sono somministrati per via parenterale o topica (come nelle ustioni)
descrizione inibitori della sintesi proteica- aminoglicosidi (potenza, PAE, MIC, efficacia clinica)
sono concentrazione dipendenti (mentre le beta lattamine sono tempo dipendenti): quindi sono somministrati ad alte dosi e raggiungono elevate concentrazioni plasmatiche, ma a causa degli effetti tossici non è una terapia prolungata nel tempo (dosi elevate-brevi periodi)
sono dotati di PAE
la MIC e la MBC sono simili quindi a differenza degli altri inibitori della sintesi proteica sono battericidi
gli inibitori della sintesi proteica sono battericidi?
sono batteriostatici
solo gli aminoglicosidi sono battericidi
meccanismo di azione di un aminoglicoside
di base gli aminoglicosidi sono attivi sia contro i gram + che -, ma si utilizzano in particolare modo per le infezioni gravi da gram - (pseudomonas, acinetobacter, enterobacter)
i gram - possiedono dall’esterno: membrana cellulare, peptidoglicano, membrana esterna dotata di pori
gli aminoglicosidi penetrano attraverso i pori e trovano la membrana interna che attraversano grazie ad un trasportato ATP dipendente
entrano e legano la subunità ribosomiale 30S
(probabilmente per questo motivo sono poco attivi nei confronti dei microrganismi anaerobi)
(aminoglicosidi) in quale condizione viene bloccato il trasporto ATP dipendente attraverso la membrana interna?
iperosmolarità *
basso pH *
cationi bivalenti Ca2+ e Mg2+
(*) coesistono nelle infezioni urinarie
quindi gli aminoglicosidi nei confronti di quali batteri non sono efficaci?
gli anaerobi (in quanto la massima produzione di ATP si ha in presenza di O2), che quindi non sono sensibili
il legame degli aminoglicosidi con la subunità 30S cosa comporta per la sintesi proteica? (3)
1 formazione di un macrocomplesso che blocca la traduzione (blocco sul sito A e mancata progressione verso P della tRNAtransferasi) 2 la traduzione parte ma non viene portata a termine (codone di stop) 3 misreading (più frequente)
le proteine anomale sono anche proteine di membrana, quindi l’alterazione di queste comporta fragilità e lisi osmotica, il che rende gli aminoglicosidi battericidi pur essendo inibitori della sintesi proteica
di base non è del tutto chiaro il motivo per cui siano battericidi
divisione in gruppi degli aminoglicosidi (gruppi)
gruppo 1
neomicina
paromomicina
gruppo 2
gentamicina
tobramicina
sisomicina
gruppo 3
kanamicina
amikacina
gruppo 4
netilmicina
isepamicina
a parte si considera la streptomicina
somministrazione e IT(4) gruppo 1 aminoglicosidi
neomicina e paromomicina
sono estremamente tossici, i più tossici in assoluto fra gli aminoglicosidi, tanto da dover essere somministrati per via topica, locale
IT:
- infezioni intestinali (non è una somministrazione sistemica in quanto essendo policationi non sono assorbiti)
- preparazione intestinale in previsione di un intervento chirurgico addominale (neomicina)
- installazione vescicale nei pz cateterizzati (es. in caso di vescica atona e paralisi temporanea/permanente)
- diarrea e megacolon da amebe e criptospore (paramomicina)
formulazione neomicina+ bacitracina:
@bimixin: antibiotico utilizzato in caso di infezione intestinale in cui la neomicina agisce sui gram - e la bacitracina sui gram +
@cicatrene: antibiotico usato per via cutanea per eliminare la contaminazione batterica e facilitare la rigenerazione delle ferite
somministrazione e IT gruppo 2 aminoglicosidi
gentamicina, tobramicina, sisomicina
sono gli aminoglicosidi più potenti e quindi vengono somministrati a dosi più basse in quanto molto efficaci
la somministrazione avviene per via parenterale, ma la gentamicina è formulata come crema @gentalyn per il trattamento di infezioni cutanee
IT:
- infezioni gravi (sopratutto enterobacteriacee) come da Klebsiella, acinetobacter, Morganella, Proteus che danno sia patologie come le pielonefriti che polmoniti (K e P)
- pseudomonas aeruginosa, la tobramicina è quella più potente, ma anche la gentamicina funziona
- infezioni da serratia marcescens (vie urinarie, intestinali e polmoniti) (gentamicina)
- la sisomicina è attiva quanto la tobramicina nei confronti di P. aeruginosa ma è più attiva di questa nei confronti di serratia
somministrazione e IT gruppo 3 aminoglicosidi
kanamicina e amikacina
la kanamicina è uno degli antibiotici verso il quale esistono meno resistenze
ha uno spettro esteso per gram +/-
si somministra per via parenterale
si utilizza anche per alcune specie di Mycobacterium tubercolosis
alcuni micobatteri atipici rispondono alla kanamicina
somministrazione e IT gruppo 4 aminoglicosidi
netilmicina e isepamicina
sono somministrati per via parenterale
sono aminoglicosidi nei confronti dei quali esistono meno resistenze di tutti e sono quelli con minori EC
azione degli aminoglicosidi sui gram +
- non si utilizzano per le infezioni da streptococcus pyogenes
- si adoperano nella politerapia* in caso di endocardite da streptococcus viridans (prima la gentamicina e nel caso in cui non ci fosse risposta si adopera la streptomicina)
(*) penicilline o cefalosporine+ aminoglicosidi (gentamicina o streptomicina)
descrizione streptomicina
appartiene alla classe di aminoglicosidi (quindi inibitori della sintesi proteica che agiscono sulla subunità 30S)
è un gruppo distinto in quanto contiene come aminozucchero la streptidina
IT streptomicina
farmaco di prima scelta in caso di:
- Yersinia Pestis, causa la peste bubbonica, di base la trasmissione è vettoriale dai roditori all’uomo tramite un insetto o diretta se il soggetto malato sviluppa polmonite
- Fancisella Tularensis, causa linfadenopatia necrotizzante e condivide alcune caratteristiche con la peste, ma si differenzia per l’estensione dell’infezione
- (storia) Mycobacterium Tubercolosis, di base è stato il primo antibiotico a disposizione, ma oggi è stato sostituito da altri meno tossici. Anche se la resistenza di alcuni ceppi nei confronti dei nuovi antibiotici ha reso necessario il ricorso a farmaci come la streptomicina nel tentativo di debellarli
enterococco
gram +, causa endocardite
ne esistono due specie principali:
E. fecalis
E. fecium
L’endocardite da E. fecali è resistente agli aminoglisidi e si rende necessario l’utilizzo di una combinazione: penicilline (aminopenicilline) e cefalosporine III generazione (ceftriaxone).
Di norma non si somministrano due antibiotici che presentano lo stesso target ma in questo caso l’obbiettivo è saturare tutte le PBP.
Nella terapia dell’endocardite da E. fecium si aggiunge un aminoglicoside alla combinazione sopra descritta.
gli aminoglicosidi sono efficaci contro S. Aureus e Epidermidis?
non sono molto efficaci
gram- aerobi bersaglio degli aminoglicosidi
enterobacteriacee
pseudomonas aeruginosa
acinetobacter
haemophilus influenzae
EC comuni alle varie classi di aminoglicosidi
ototossicità - irreversibile
coinvolge sia l’apparato cocleare in quanto modifica la composizione dellìendolinfa con una progressiva riduzione dell’udito che va dalla porzione bassa (alte frequenze) a quella alta, quindi il pz inizialmente non se ne accorge, il processo implica la distruzione delle terminazioni nervose del nervo acustico
invece l’apparato vestibolare viene coinvolto con conseguente: tinnito, nistagmo, cefalea e incoordinazione motoria
nefrotossicità - reversibile
i poicationi sono filtrati, interagiscono con la membrana, vengono internalizzati nei lisosomi la cui rottura intracellulare porta al rilascio dell’antibiotico e danno della cellula tubolare prossimale
gli effetti sono microalbuminuria e proteinuria
l’oliguria può verificarsi in un secondo momento in quanto gli aminoglicosidi inibiscono l’ADH con conseguente riduzione del suo effetto di ritenzione.
ma questo danno non è di minore entità se paragonato all’ototossicità in quanto una riduzione della filtrazione renale comporta in seguito una riduzione della escrezione di questo farmaco
tossicità di placca
la placca è formata da una terminazione nervosa che rilascio Ach e dalla cellula muscolare che presenta i recettori per l’ACh. l’effetto degli aminoglicosidi è simile al curaro, quindi attiva i recettori con conseguente depolarizzazione e successivo blocco dello stesso (miorilassante), in aggiunta riducono il rilascio di Ach dal neurone presinaptico
(*) controindicato quindi in pz con miastenia gravis o in pz che soffrono di patologie a carico della placca neuromuscolare
gli aminoglicosidi con quali farmaci non possono essere somministrati?
cisplatino
diuretici dell’ansa
tutto ciò in quanto presentano la stessa tossicità
posso somministrare aminoglicosidi in pz over 65?
no in quanto aumenta il rischio di EC
aminoglicosidi ototossici
ototossicità - irreversibile
coinvolge sia l’apparato cocleare in quanto modifica la composizione dellìendolinfa con una progressiva riduzione dell’udito che va dalla porzione bassa (alte frequenze) a quella alta, quindi il pz inizialmente non se ne accorge, il processo implica la distruzione delle terminazioni nervose del nervo acustico
invece l’apparato vestibolare viene coinvolto con conseguente: tinnito, nistagmo, cefalea e incoordinazione motoria
amikacina- akustica kanamicina- akustica gentamicina- vestibolare neomicina- vestibolare tobramicina- a/v streptomicina- a/v
aminoglicosidi nefrotossici
nefrotossicità - reversibile
i policationi sono filtrati, interagiscono con la membrana, vengono internalizzati nei lisosomi la cui rottura intracellulare porta al rilascio dell’antibiotico e danno della cellula tubolare prossimale
gli effetti sono microalbuminuria e proteinuria
l’oliguria può verificarsi in un secondo momento in quanto gli aminoglicosidi inibiscono l’ADH con conseguente riduzione del suo effetto di ritenzione.
ma questo danno non è di minore entità se paragonato all’ototossicità in quanto una riduzione della filtrazione renale comporta in seguito una riduzione della escrezione di questo farmaco
streptomicina- bassa tossicità
tobramicina- alta tossicità
gentamicina- alta tossicità
neomicina- alta tossicità se somministrata per via sistemica
associazione vancomicina+ gentamicina
utilizzata nelle endocarditi batteriche in cui un gram+ ha sviluppato resistenza: S.aureus MRSA
tenere a mente che la vancomicina aumenta la tossicità a livello acustico
