ABC transporteurs Flashcards
Qu’est-ce qu’un transporteur typique?
- protéine TM
- hydrolyse ATP au niveau intra-cellulaire
- réalise simultanément expulsion active 1aire d’un substrat endogène ou exogène
Qu’est-ce qu’un transporteur atypique?
-protéine TM
-hydrolyse ATP
-assure un transport passif d’ions d’une façon
=> INDIRECTE: rôle de régulateur de la conductance (
=> DIRECTE: CFTR (canal Cl-)
Citez les principaux rôles physiologiques des ABC transporteurs
- régulation du métabolisme du glucose
- régulation du métabolisme des lipides : PL et cholestérol, PL, cholestérol et acides biliaires
- régulation de la sécrétion biliaire caniculaire (composé d’AB, phospholipides et cholestérol)
- protection de la membrane caniculaire de l’hépatocyte contre l’action détergente des ac.biliaires: interactions floppase ABCB4 et flippases ATP8B1 qui est une P4-ATPase
- régulation de la sécrétion épithéliale de Cl-
-protection de l’organisme
=> élimination des déchets du métabolismes/drogues et métabolites mais multirésistances aux drogues anti-cancéreuses
=> intervention dans le processus d’appartement du CMH de classe 1 = rôle anti-infectieux et anti-tumoral
Expliquez brièvement le mécanisme de résistances de certaines cellules tumorales aux chimiothérapies anti-cancéreuses
Rôle de MDR1 (P-gp)
Lors de chimiothérapies anticancéreuses,
-cellules tumorales serexpriment P-gp
-exportent de nombreux médicaments anti-tumoraux qui y pénètres
-il y a sélection des cellules résistances lors des traitements anti-tumoraux
-résistance aux traitements
-prolifération tumorale
Expliquez le mécanisme d’action des sulfonylurées hypoglycémiants
-sans sulfonylurées:
liaison ATP au niveau Kir6.2 et MgADP au niveau SUR1
=> balance en faveur ouverture Kir6.2 (augmentation Po par MgADP>baisse Po par ATP)
-avec sulfonylurées:
liaison de sulfonylurée (SU) au niveau de SUR1
=> déplace la liaison de MgADP et lève son effet activateur
=> balance en faveur de la fermeture de Kir6.2 (baisse Po par ATP»_space; augmentation Po)
Décrire brièvement le mécanisme d’action des sulfonylurées hypoglycémiants et indiquer leur rôle thérapeutique.
Inhibent le canal Katp des cellules bêta pancréatique => liaison sulphonylurées-SUR => fermeture du canal => favorisent la sécrétion d'insuline => traitement du DT2
Quel est le rôle du complexe TAP lors du processus de défense immunitaire faisant intervenir le CMH de classe 1?
-TAP transporte de petits peptides (8à 16 AA) provenant de la dégradation protéasomale cytoplasmique vers la lumière du RE (antigène protéique intracellulaire)
=> assemblage avec les molécules du CMH de classe 1
=> échappement au contrôle qualité RE et transporté à la surface de la cellule via Golgi
=> CD8
Expliquez l’intérêt de l’action conjuguée de flippes et floppase au niveau de la membrane caniculaire de l’hépatocyte.
- flippase ATP8B1 est une P4-ATPase (pas un ABC transporteur!!!) qui réalise la translocation de PL (PS et PE) du feuillet externe au feuillet interne de la membrane
- floppase ABCB4 (MDR3) est un ABC transporteur qui assure la translocation de PC du feuillet interne vers le feuillet externe de la membrane
=>asymétrie de composition des 2 feuillets
=> feuillet ext EST PLUS PAUVRE en PS
=> feuillet ext PLUS riche en cholestérol et sphingomyéline
=> résistance à l’action détergente des acides biliaires (sécrétés par ABCB11)
Expliquez le processus de sécrétion de Cl- au niveau d’une cellule épithéliale (schéma)
Expliquez les différentes protéines de transports impliqués.
La sécrétion de Cl- s’accompagne d’une sécrétion conjointe de NA+ par couplage électrique et d’une sécrétion aqueuse par couplage osmotique pour assurer la fluidité des sécrétions
=> sécrétion active de Cl- drivé par Na+/K+ ATPase
=> passage transcellulaire de Cl-
- Entrée BL par TA 2aire via NKCC1 et recyclage K+ via canaux K+ BL
- sortie apicale passive du CL- via CFTR
=>passage paracellulaire de Na+
-couplage électrique car ddp TE faible permet au NA+ de suivre cette voie pour assurer électroneutralité
=>l’eau suit le NaCl pour assurer l’équilibre osmotique (couplage osmotique)
Expliquez étape du gating du CFTR.
+schéma des différentes parties du CFTR, voir fiche
Changement de conformation du canal durant la séquence d’ouverture
=> augmentation AMPc
=> activation PKA
=> phosphorylation du domaine R
-étape indispensable
-PKA phosphoryle plusieurs résidus sérine du domaine R
(état déphosphorylé du domaine R maintient le canal fermé et cet état est incapable de lier le MgATP)
=> liaison de MgATP au niveau des 2 NBD (pas d’hydrolyse au niveau de NBD1)
=> dimérisation de NBD1 et NBD2 qui induit l’ouverture du canal et le passage passif du Cl- selon son gradient EC
=>fermeture du canal lors de l’hydrolyse de l’ATP lié à NBD2
Expliquez les mécanismes par lesquels la mutation F508 qui atteint le CFTR entraîne la mucoviscidose
- mutation du gène CFTR entraîne défaut de sécrétion de Cl- qui entraîne la production de sécrétion épaisse par défaut de sécrétion de Nacl et d’eau
- délétion de la phynylalanine en position 508 au niveau de NBD1 est la mutation la plus fréquente (70%cas) entraîne un défaut mixte
=> de classe 2: défaut de maturation empêchant le CFTR muté dont le repliement est anormal d’attendre la membrane plasmique
- CFTR muté mal replié s’accumule dans RE où ul est ubiquité puis expulsé vers cyto où il est détruit (protéasome)
- CFTR muté aurait échappé à sa destruction au niveau du RE et est dirigé vers mb plasmique (mais est moins stable que le CFTR normal) et est dirigé par protéines heat stock vers lysosomes
=> classe 3: défaut de gating de petites quantité de CFTR muté qui atteignent finalement la membrane
Expliquez le mécanisme du choléra CTX qui entraîne une diarrhée sécrétoire.
-stimule sécrétion Cl- de manière irréversible au niveau des cellules du grêle et du colon par activation irréversible de l’AC
=> production très sévère d’AMPc
=> sécrétion majeure de Cl- et d’eau et également HCO3- via CFTR
-inhibe l’absorption électroneutre de NACL en inhibant NHE3 ce qui accentue le déséquilibre en faveur de la sécrétion
Expliquez le mécanisme de la toxine thermostable (STa) d’E.coli entérotoxigène entraînant une diarrhée sécrétoire.
-stimule sécrétion Cl- au niveau cellules du grêle et colon par sa liaison avec récepteur apical guanylate cyclase
=> production GMPc
=> sécrétion Cl- et eau mais aussi HCO3- via CFTR
-inhibe l’absorption électroneutre de NaCl en inhibant NHE3 ce qui accentue le déséquilibre en faveur de la sécrétion
Expliquez le mécanisme de la toxine thermolabile d’E. Coli entérotoxigène entraînant une diarrhée sécrétoire.
très similaire à la toxine du choléra donc voir flash card n.12!
E.coli entérotixigène (ETEC) (2016)
Comment se présente la diarrhée sécrétoire?
- peu sévère et courte durée dans 40 à 60% des cas, diarrhée du voyageur
- OU comme choléra
- contamination par eau et aliments
- production de toxines bactériennes thermosable et/ou thermolabile (sécrétion Cl-)
