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Intra SBP3021 > 6-Dose-exposition-réponse > Flashcards

6-Dose-exposition-réponse Flashcards

1
Q

Nommer les directives en études de phase 2

A

ICHE4: étude dose-réponse
FDA guidance: évidence confirmative d’efficacité, études exposition réponse
ICHE10: choix du groupe témoin
ICHE9: Principes statistiques

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Q

Nommer les 2 objectifs des études dose-réponse

A
  1. Établir une relation entre dose et efficacité et effets secondaires
  2. Démontrer une évidence d’efficacité en présence d’un groupe placébo après avoir préalablement établi la méthode statistique pour l’analyse primaire de l’efficacité
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Q

Dans les études de dose-réponse, on donne une dose unique ou multiple?

A

Multiple: On doit savoir combien de fois on va donner la dose pour atteindre l’équilibre et voir un effet

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4
Q

Pourquoi dans l’administration de doses multiples, les concentrations dans le corps ne continuent pas d’augmenter jusqu’a l’infini?

A

Il y a un état d’équilibre parce que le taux d’élimination augmente avec la concentration administrée

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5
Q

Quel type de graphique on a besoin pour trouver le EC50?

A

Effet vs concentration

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6
Q

Combien de temps de demie-vie necessaire pour atteindre le steady state?

A

4 a 6 demie-vies

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7
Q

Quelle est la principale limite de l’étude dose-réponse?

A

Difficilement comparable entre les individus, on fait a la place une étude exposition-reponse = problème règlé c’est plus fiable

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8
Q

Les études exposition-réponse sont de nature…

A

Exploratoires

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9
Q

But des études exposition-réponse (7)

A
  1. Relier les infos animales (liaison aux récepteurs et effets PD) aux données humaines
  2. Preuve de concept du mécanisme d’action
  3. Prédiction du bénéfice clinique
  4. Suggérer un intervalle de doses potentiellement efficaces
  5. Evidence d’efficacité
  6. Ajouter plus de crédibilité à l’évidence d’efficacité pour les rx dont le mécanisme d’action est bien connu
  7. Servir d’évidence pour l’approbation des différentes posologies, formulations ou l’ajustement dans différentes populations
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10
Q

Qu’est ce qui peut mener a une étude confirmatoire?

A

Les qualités d’un essai clinique bien conçue

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11
Q

Vrai ou faux: Une étude dose-réponse peut être confirmatoire en autant qu’elle a recruté suffisamment de participants

A

Faux, il y a plusieurs autres éléments nécessaires à considérer que le nombre de patients

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12
Q

Les critères de sélection en phase 2 visent a:

A
  1. Minimiser le risque chez les patients recrutés
  2. Avoir un groupe homogène pour faciliter l’interprétation des résultats
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13
Q

Est ce qu’il y a un calcul formel pour la taille d’échantillon pour les études d’efficacité en phase 2?

A

Non, on cherche une évidence ou une tendance seulement, de nature exploratoire

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14
Q

La taille de l’échantillon en phase 2 est-elle suffisante pour évaluer la sécurité?

A

Non

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15
Q

Le groupe témoin avec le traitement normalisé ne permet de:

A

ne pas continuer le developpement d’un médicament moins efficace

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16
Q

Pourquoi le promoteur est souvent réticent a avoir un groupe témoin avec traitement normalisé en phase 2a?

A

Ça coute très cher, en phase 2A les études ne sont pas confirmatoires donc sa ne vaut pas la peine

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17
Q

Avantages reliés à l’inclusion d’un groupe placébo dans l’efficience du devis expérimental (4)

A
  1. Estime l’effet pharmacologique total du traitement
  2. Économie de sujets
  3. Diminue les risques de faire un mauvais choix de dose
  4. Capacité de minimiser au maximum les biais
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18
Q

Nommer 1 condition dans laquelle l’emploi de doses sous thérapeutiques du traitement test est innaceptable

A

S’il existe un traitement efficace (pour les médicaments utilisés pour prévenir la mort ou morbidité irréversible)

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19
Q

Nommer 3 conditions dans laquelle l’emploi de doses sous thérapeutiques du traitement test est acceptable

A
  1. Pour des conditions moins sérieuses
  2. Si la tox du traitement test est importante en comparaison aux bénéfices escomptés
  3. Lorseque on accepte des modifications au devis expérimental
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20
Q

Vrai ou faux: Dans le cas de maladies graves ou potentiellement mortelles, avec évolution irréversible, il peut être innacceptable, sur le plan éthique, de mener des essais à des doses inférieures à la MTD

A

Vrai

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21
Q

Vrai ou faux: Pour les études conduites en phase 2a, on ne fait pas de calcul formel pour l’efficacité

A

Vrai, on regarde les tendances

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22
Q

Pourquoi tester 2 doses actives en plus d’un placébo? (3 raisons)

A
  1. Pour diminuer les risques d’échec
  2. Pour augmenter la puissance de la comparaison du traitement test vs placebo (on augmente le N) mais plus on a de groupes actifs plus on a besoin de patients pour prouver l’efficacité
  3. Pour faciliter l’interprétation de l’efficacité absolue (validité interne)
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23
Q

Nommer les 5 options dans le choix de la posologie

A
  1. Dose fixe non modifiable
  2. Dose fixe modifiable (dépend pas de l’effet du patient)
  3. Dose modulable (modifié en fonction du but a atteindre)
  4. Dose fixe puis modulable pour atteindre un critère précis
  5. Dose modulable à l’atteinte du critère puis fixe
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24
Q

Vrai ou faux: On peut observer une relation dose-effet monotonique quand les doses sont maximales
Monotonique = la dose augmente mais il y a pas de changement d’effet

A

Vrai, on est a un plateau, plus on augmente les dose on ne voit pas de changement d’effet

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25
Q

Vrai ou faux: On peut observer une relation dose-effet monotonique quand les doses ne sont pas suffisamment efficaces

A

Vrai

26
Q

Vrai ou faux: On peut observer une relation dose-effet monotonique quand le biomarqueur n’est pas adéquat

A

Vrai, on ne regarde pas la bonne chose et on va pas regarder l’effet qu’on est supposé regarder

27
Q

Vrai ou faux: Il vaut mieux un devis sous-optimal qui permet de recruter que d’avoir à modifier le protocole en cours d’exécution, faute de sujets

A

Vrai

28
Q

Quel type d’étude est nécessaire si l’effet étudié ou indésirable est tardif, persistant ou irréversible?

A

Étude en groupes parallèles à dose fixe pour éviter les courbe en forme de U inversé

29
Q

Le plan en parallèle est fréquemment utilisé pour des réponses…

A

à long terme, chrone, difficilement réversible

30
Q

Vrai ou faux: En l’absence d’un groupe placébo, les doses les plus élevées devront être testées en phase 3 pour vérifier si il y a un effet significatif et cliniquement utile

A

Faux, les doses les plus faibles

31
Q

Quel plan permet d’obtenir la relation dose-effet moyenne d’un groupe?

A

Plan parallèle, ne donne pas la distribution ni la forme des courbes dose-effet chez un individu (chaque personne est assignée a un groupe précis)

32
Q

Dans une étude dose-effets en groupes parallèles, dans quel cas le groupe témoins est nécessaire?

A

Necessaire pour mesurer l’ampleur de l’effet
Peut être un groupe placébo ou traitement de référence ayant un effet très limité

33
Q

Dans une étude dose-effets en groupes parallèles, dans quel cas le groupe placébo n’est pas nécessaire?

A

Si le pente de la relation dose-effet est positive
- Prévisible si le mécanisme d’action est connu
Mais l’interprétation demeure difficile sans placébo

34
Q

Quand la pente est inexistante ou monotonique, qu’est ce que nous permet d’interpréter les résultats de l’étude?

A

Un groupe témoins
En autant que l’effet de chaque dose testée s’avère supérieur à celui du placébo

35
Q

Quel type de plan expérimental est recommandé pour les traitements constitués d’une combinaison de 2 produits? Ou bien pour doses fixes et combinaisons de doses fixes?

A

Plan factoriel

36
Q

Dans un plan factoriel, est ce que la taille de chaque échantillon est critique?

A

Non, car toutes les données peuvent servir à établir la relation dose-effet

37
Q

Dans un essai factoriel, si des doses plus faibles sont utilisés, il faut s’assurer d’avoir plus ou moins de sujets dans ce groupe et le groupe placébo?

A

Plus, plus petite différence à détecter

38
Q

Quel devis est très peu utilisé en phase 2?

A

Chassé-croisé

39
Q

Quelles sont les 3 conditions essentielles pour l’utilisation d’un chassé-croisé en phase 2?

A
  1. Retour à l’état basal après l’intéruption du traitement
  2. Effets immédiats, aigus ou réversibles
  3. Maladie raisonnablement stable
40
Q

Désavantages (4) du plan chassé croisé?

A
  1. Intéraction par période demeure possible (carry-over)
  2. Besoin d’une période de wash-out
  3. Plus grande coopération du patient parce que l’étude est longue
  4. Bcp de personnes drop out
41
Q

Avantages (3) de la courbe dose-effet?

A
  1. Bonne distribution de la courbe dose-effet de chaque sujet en plus d’une courbe moyenne de la population (pcq plusieurs doses par sujet)
  2. Moins de patients nécessaires
  3. Variables doses et temps ne sont pas confondues (contrairement au devis avec ajustement forcé de la posologie)
42
Q

Expliquer le plan expérimental de l’ajustement forcé de la posologie ou “forced titration”?

A

Chaque patient reçoit une série de doses croissantes
Possibilité d’ajouter un groupe témoin

43
Q

Désavantages du forced titration? (2)

A
  1. Ne permet pas de dissocier l’effet attribuable à l’augmentation de la dose de celui attribuable à la durée de traitement ou des doses cumulées
  2. Fournit peu de données sur les effets indésirables qui sont bien souvent liés au temps
44
Q

Expliquer le plan expérimental de l’ajustement facultatif de la posologie ou “optional titration”

A

La posologie est ajustée jusqu’a l’obtention d’un résultat donné
- Période initiale sous placébo
- Effet a atteindre est prédéfini
- Règles de dosage prédéfinis

45
Q

Quel plan expérimental est surtout utilisé si l’effet thérapeutique est rapide et réversible?

A

Ajustement facultatif de la posologie ou “optional titration”

46
Q

Nommer 2 désavantages au plan expérimental de l’ajustement facultatif de la posologie

A
  • Courbe dose-effet en U inversé parce que c’est les non-répondeurs qui passent au fortes de doses
  • Difficile de dissocier les effets attribués aux temps a ceux attribuables à la dose
47
Q

Comment le biais de la courbe en U invesé de l’ajustement facultatif de la posologie peut être corrigé?

A

Avec une approche populationnelle

48
Q

Nommer 4 avantages communs avec plans avec ajustement de la posologie?

A
  1. Necessite moins de patients qu’une étude à dose fixe en groupes parallèles
  2. Permet d’obtenir des données sur la relation dose-effet chez un sujet
  3. En augmentant la durée de l’étude, on peut étudier plusieurs doses (et donc obtenir l’évidence d’efficacité)
  4. Permet de suggérer des doses pour les études confirmatoires de dose-réponse
49
Q

3 questions fondamentales a se poser dans le choix des paramètres d’efficacité?

A
  1. Peut-on mesurer l’effet dans ce court lapse de temps?
  2. Données essentielles ou facultatives?
  3. Peut-on transposer le résultat dans un contexte clinique? (Il faut que le biomarqueur soit corrélé avec le bénéfice clinique)
50
Q

Pourquoi seulement les effets secondaires les plus fréquents sont détectés?

A

A cause de la taille d’échantillon

51
Q

Qu’est ce qu’on fait quand il est difficile d’établir la causalité des effets observés pour un nouveau médicament en phase 2?

A

ré-exposer le patient (a double insu contre placebo)

52
Q

3 conditions pour ré-exposer le patient pour établir le lien de causalité des effets observés

A
  1. La réaction est réversible
  2. Pas trop incommodant
  3. Ne met pas la vie du patient en danger
53
Q

Comment peut-on comparer les données quantitatives longitudinales obtenues pour mesurer l’effet du traitement chez deux groupes de patients? (2 façons)

A
  1. Exprimer la réponse en % de la ligne basale
  2. Comparer les moyennes des différences pré-post traitement observé pour chaque groupe
54
Q

Expliquer l’approche traditionelle de la modélisation exposition-reponse

A

Mesurer à l’état d’équilibre stationnaire, les concentrations plasmatiques chez les patients qui ont reçu une dose du médicament, et relier les Cpss mesurés à l’effet observé

55
Q

Devis de l’approche traditionelle de la modélisation exposition-reponse

A

Plan parallèle, plusieurs doses fixes

56
Q

Biais possible pour l’approche traditionelle de la modélisation exposition-reponse? Comment on l’évite?

A

Si il y a un facteur responsable de changements PK et PD (ex absorption chez patients en insuffisance cardiaque)
Évité si la relation concentration effet est suivie chez un même individu

57
Q

Expliquer l’approche de concentration contrôlée de la modélisation exposition-reponse

A

Randomiser chaque patient à une concentration-cible (ajustement de la dose pour atteindre la concentration plasmatique ciblée et mesure de l’effet)

58
Q

Avantages de l’approche concentration contrôlée de la modélisation exposition-reponse

A
  • Absence de biais de la méthode traditionnelle
  • Augmentation de la puissance de l’étude
  • Meilleur contrôle de l’exposition pour médicaments toxiques
  • Par contre: requiert une méthode d’analyse des concentrations plasmatiques en temps réel
59
Q

Étude exposition réponse comparé a dose-reponse

A

Données PK et PD obtenus chez un même individu
Donne une indication de la sensibilité individuelle et de la variabilité chez différents individus

60
Q

Une étude dose-exposition-réponse implique une dose unique ou doses multiples chez un patient?

A

Multiples, on veux atteindre le steady state pour voir l’exposition de l’organisme au médicament

61
Q

3 objectifs des études doses-réponses

A
  1. Évidence préliminaire d’efficacité avec groupe témoin
  2. Établir la relation dose-efficacité
  3. Établir la méthode statistique pour l’analyse primaire de l’efficacité

Intra SBP3021 (8 decks)

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