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Intra SBP3021 > 3-PK de population 1 > Flashcards

3-PK de population 1 Flashcards

1
Q

Expliquer le bilan de masse

A

Tout ce qui rentre doit sortir d’une forme ou d’une autre

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2
Q

3 étapes de la paramétrisation macro

A
  1. Déterminer la phase de déclin lent (coefficient et intercept)
  2. Déterminer la phase de déclin rapide (coefficient et intercept)
  3. Appliquer la méthode des résiduelles
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3
Q

Décrire les 2 phases de déclin d’élimination

A

Déclin lent: excrétion, métabolisme, distribution
Déclin rapide: dilution, transfert, élimination du compartiment central

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4
Q

Pourquoi on fait la méthode des résiduelles?

A

Au début il y a moins d’excrétion et de métabolisme que après alors on évalue exclusivement la dilution qui se passe au début
- On isole/extrapole la phase de déclin rapide

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5
Q

Dans un graphique concentration vs temps, quels paramètres macro changent si je double ma concentration?

A

A et B

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6
Q

Pourquoi les macroconstantes requierent une dose de paramétrisation “stripping dose”?

A

Parce que A et B sont des paramètres dose-dépendants
On divise A et B par la dose qu’on donne pour que ça soit toujours pareil

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7
Q

Est ce que le compartiment “voie d’administration” compte comme un compartiment du corps humain?

A

Non

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8
Q

Quels sont les avantages de la paramétrisation avec les micro-constantes? (2)

A
  1. Déterminé algébriquement
  2. Les systèmes de dérivés peuvent servir à créer de modèles complèxes
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9
Q

Quels sont les avantages de la paramétrisation de type physiologique en clairances et volumes? (2)

A
  1. Paramétrisation la plus physiologiquement représentative
  2. Tous les organes peuvent être vus comme source de clairance (Chaque organe a une clairance définie par une constante d’extraction ainsi qu’un débit)
    - La clairance et le volume sont calculés pour chaque compartiment
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10
Q

Comment est ce que l’on trouve chaque méthode de paramétrisation?

A

Macroconstantes = graphique = trouvés de manière empirique de façon graphique
Microconstantes = algébrique = trouvés par dérivation et intégration
Volumes et clairences = physiologique = de source mathématique mais représentatives de phénomènes physiologiques

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11
Q

Caractéristiques de l’approche PK-PD traditionnelle

A

Données riches (6-25 par individus)
Essais cliniques de petite taille (N moins de 50)
Population homogène (volontaires sains ou patients avec critères d’inclusion définis)
Souvent un seul facteur à l’étude (étude PK standardisée)
Approche “two stages”
Études descriptives Phase 1-2a

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12
Q

Caractéristiques de l’approche PK-PD de population

A

Données éparses (1-5 par individu)
Essais cliniques de grande envergure (N = 50-2000)
Population hétérogène (patients avec critères d’inclusion élargis)
Études de plusieurs facteurs de façon simultanée (covariables)
Analyse complexe des données PK-PD
Études confirmatoires Phase 2b-3

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13
Q

Que représente R2

A

Dans la régression linéaire
Pour savoir si on a une bonne droite, on regarde la différence entre ce que j’observe et ce que je prédis

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14
Q

Que veux-on dire par modèle de base structural?

A

Nombre de compartiments

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15
Q

Nommer 4 types d’analyse des données populationnelle

A
  1. Naive Pooled Analysis
  2. Naive Average Analysis
  3. Standard Two Stages
  4. NLME (Non-Linear Mixed Effects)
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16
Q

Expliquer le “Naive Pooled Analysis”

A

Toutes les données sont combinées comme si elles ne provenaient que d’un seul individu et une analyse PK classique est faite

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17
Q

Nommer les 2 désavantages du “Naive Pooled Analysis”

A
  1. Pas précis
  2. Ne tient pas compte de la variabilité entre les individus
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18
Q

Nommer l’avantage du “Naive Pooled Analysis”

A

Utile pour trouver des valeurs initiales pour des analyses plus poussées

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19
Q

Expliquer le “Naive Average Analysis”

A

Toutes les données sont combinées à chaque temps de prélèvement comme si elles ne provenaient que d’un seul individu et une analyse PK classique est faite

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20
Q

Nommer les 5 désavantages du “Naive Average Analysis”

A
  1. Pas très précis (les concentrations moyennes ne correspondent pas aux valeurs prédites pour la population)
  2. Ne tient pas compte de la variabilité entre les individus
  3. Très sensible aux données manquantes
  4. Nécessite que tout les patients aient les mêmes temps de prélèvement
  5. Ne permet pas l’analyse de covariables
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21
Q

Nommer l’avantage du “Naive Average Analysis”

A

Utile pour trouver des valeurs initales pour des analyses plus poussées
Approximation de la tendance générale

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22
Q

Expliquer le “Standard Two-Stage” analysis

A

On estime les paramètres PK ou PD pour chaque individu à partir de données riches
On calcule les moyennes, variances et covariances

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23
Q

Nommer les 4 désavantages de la méthode “Standard Two-Stage”

A
  1. Necessite des données riches pour chaque patient
  2. Biaisé dans les valeurs de variabilité (à cause des deux étapes d’analyse)
  3. Tient compte de la variabilité entre les individus sans pouvoir l’expliquer
  4. Chaque individu participe de façon égale
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24
Q

Nommer les avantages (3) de la méthode “Standard Two-Stage”

A
  1. Facile à utiliser en phase 1 parce que je prends beaucoup d’échantillons (les données sont riches)
  2. Permet de décrire la variabilité interindividuelle
  3. Informatif sur le plan individuel
25
Q

Expliquer la méthode NLME

A

Estimation simultanée des paramètres à effets fixes et à effets aléatoires

26
Q

Expliquer la portion “non-linéaire” du NLME

A

la fonction reliant la variable dépendante (concentrations) aux variables indépendantes (temps) = PAS une droite

27
Q

Expliquer la différence entre la linéarité appliquée à la régrèssion et la linéarité appliquée en PK

A

Regression: Il faut que la concentration en fonction du temps soit linéaire
PK: la concentration est linéaire en fonction de la dose

28
Q

Effets mixtes

A

Effets fixes + Effets aléatoires

29
Q

Que sont les effets fixes?

A

Paramètres estimés qui sont dans notre équation et qui ne changent pas (relient les données observées aux prédictions par le modèle)
Chercheur a le contrôle dessu (dose, temps de prélèvement…)
Covariables (caractéristiques démographiques…)

30
Q

Que sont les effets aléatoires?

A

Variabilité aléatoire inexpliquée séparée en 2 niveaux, on a pas le contrôle la dessu

31
Q

Effets fixes indépendants

A

Dose, temps de prélèvement

32
Q

Quel est le paramètre de la variabilité inter-individuelle?

A

Eta

33
Q

Définition de Eta

A

La différence entre la valeur du paramètre du nième individu et le paramètre de la population

34
Q

Nommer les 3 modèles d’erreurs de Eta

A

Additif (variance constante)
Proportionnel (coefficient de variation constant)
Exponentiel (distribution log-normal)

35
Q

Quel modèle d’Eta est utilisé par défaut et lequel on utilise rarement?

A

Exponentiel, additif

36
Q

Quel est le paramètre de la variabilité résiduelle?

A

Epsilon

37
Q

Définition de Epsilon

A

La différence entre la concentration prédite et la concentration observée pour cet individu au temps j

38
Q

Quels sont les modèles d’erreur pour epsilon?

A

Additif (variance constante)
Proportionnel (coefficient de variation constant)
Exponentiel (distribution log-normal)
Combinaison additif et proportionnel (+++)

39
Q

Quels sont les unités de Epsilon

A

mêmes unités que la variable dépendante (ex: concentration)

40
Q

Quels sont les unités de Eta

A

mêmes unités que la variable dependante (ex: clairence)
mais PAS d’unités pour le modèle exponentiel

41
Q

Quelle est la variabilité que je ne peux pas expliquer

A

Variabilité inter-individuelle eta et variabilité résiduelle epsilon

42
Q

La variabilité résiduelle peut être due a:

A

erreur analytique, erreur de transcription, variabilité intra-individuelle

43
Q

Quel est l’algorithme de minimisation le plus fréquemment utilisé dans la littérature?

A

FOCE

44
Q

Critère d’optimisation de la NLME

A

Fonction objective (-2LL)

45
Q

Définition de la fonction objective

A

Si le modèle est vrai (avec les valeurs des paramètres structuraux et de la variabilité que j’ai trouvées) quelle est la probabilité que les données réelles aient étés observées (VRAISEMBLANCE)
Si les données observées sont très probables selon le modèle, alors le modèle décris probablement bien mes données

46
Q

On cherche quoi dans un graphique de convergence?

A

On cherche la stabilité de notre courbe

47
Q

Vrai ou faux? Les graphiques WRES vs PRED réflètent uniquement la justesse du modèle structural?

A

Faux, il reflète aussi la justesse du modèle des résiduelles (on ne veut pas voir de tendances homoscédastiques)

48
Q

Un grand nombre de conditionnement indique:

A

Un modèle surparamétrisé
Au moins deux paramètres du modèke sont très corrélés

49
Q

Si le coefficient de variation est de plus de 40-50% cela peut signifier que:

A

Il y a possiblement une surparamétrisation

50
Q

Le likelihood ratio test permet…

A

de comparer la validité du lissage de deux modèles

51
Q

Expliquer l’évaluation du modèle par bootstrap

A

On répete l’analyse au moins 1000 fois sur des bases de données obtenues par ré-échantillonage aléatoire avec remise
On va ensuite comparer la distribution de nos paramètres avec la valeur obtenue initialement

52
Q

Expliquer l’évaluation du modèle par VPC (visual predictive check)

A

Simulation de 1000 différents profils inventés aléatoires, ces patients sont choisis par un échantillon dans la distribution des ETA
En simulant les conc. plasmatiques de ces patients, nous désirons retrouver une intervalle similaire aux conc. observées dans le graphique(on veut entre le 5e et 85e percentile de nos prédictions)

53
Q

Dans Phoenix, ou trouver la fonction objective?

A

Results -> Overall -> -2LL dans le tableau

54
Q

Dans Phoenix, ou trouver la convergence de la fonction objective?

A

Results -> Convergence (Page 01)

55
Q

Dans Phoenix, ou trouver les parametres de population?

A

Results -> Theta (tvV, tvCL)

56
Q

Dans Phoenix, ou trouver l’erreur résiduelle (epsilone)?

A

Results -> Theta -> stdev0

57
Q

Dans Phoenix, ou trouver les Eta?

A

Results -> Omega (pcq omega=la variance de la distribution des eta)

58
Q

Quel est la valeur de depart d’estimation de la variance que l’on donne a Phoenix normalement?

A

0,04

59
Q

Dans Phoenix, ou trouver l’histogramme des epsilone?

A

Results - CWRES histogram

Intra SBP3021 (7 decks)

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