1-Intro Flashcards
Qu’est-ce que l’on recherche a trouver en phase 1?
Collecte de données préliminaires:
- first-in-humans
- MTD
- effets secondaires et leurs fréquences
- effets innatendus
- recommended phase 2 dose
rôle (3) des essais de phase 2
Confirmation de l’activité biologique (confirmation préliminaire d’efficacité)
Posologie optimale
Innocuité (chez une population plus large)
pourquoi tester plusieurs doses?
Déterminer les effets secondaires
Déterminer le mécanisme d’action
Déterminer la fenêtre thérapeutique
quel paramètre PK représente l’exposition d’un organisme a un médicament?
SSC
comment peut-on vérifier la linéarité de la PK?
Si la SSC augmente/diminue proportionnellement a la dose (si c’est pas proportionnel on a besoin de plus d’études avec plus de doses)
Quelle est la suggestion de Sheiner
classer les études selon leur objectif/utilité et non leur phase de développement
Études de pharmacologie humaine, en phase 1a
Volontaire sains: doses uniques, doses répétées, biodisponibilité, ADME, innocuité et tolérance
Études de pharmacologie humaine, en phase 2
Volontaires sains: Nouvelles formulations, études d’intéractions (aliments)
Patients volontaires (qui on une comorbidité)/population spéciale: PK enrichie (insuffisance rénale ou hépatique)
Études d’exploration thérapeutique, en phase 1b
Patients: études PK/PD (cancer, biologiques)
Volontaires sains: exploration PK/PD (ex: hypertension)
Études d’exploration thérapeutique, en phase 2
Patients: études PK/PD (2A)
Courbe dose-réponse (2B)
PopPK pour populations spéciales (2B)
Quelle est la différence entre une étude PK/PD definitive et une courbe dose-reponse?
Étude PK/PD définitive: on mesure les conc. plasmatiques et on voit l’effet
Courbe dose-réponse: les doses sont choisies a partir des études PK PD
Quelles sont les effets mesurables après administration d’une seule dose?
Effet recherché direct (Hypotenseur, hypoglycémie, diruétique, anesthésique)
Effet recherché après provocation (Anlagésiques, bronchodilatateur, agents cardiovasculaires)
Effets secondaires (Nystagmus, secheresse de la bouche)
Quels sont les effets mesurables après administration répétée?
Effets secondaires (Blanchiment de la peau)
Vrai ou faux: Lorseque un produit est en phase 2 de développement, la majorité des études visant a évaluer la forme posologique ont étés conduites
faux
Un sujet atteint d’une maladie pouvant affecter le devenir du médicament accepte de participer dans une étude PK enrichie portant sur un médicament en développement qui n’est pas indiqué pour sa condition. Ce sujet est consideré comme un patient ou un volontaire?
Volontaire (Pop. spéciale)
Vrai ou faux: Chez les volontaires sains, le potentiel d’activité pharmacologique n’est généralement observé qu’après plusieurs doses?
faux
Expliquer ce que un TPP
Target Product Profile: Un sommaire du programme de developpement décris en termes de concepts d’étiquetages (L’info necessaire qui sera necessaire pour l’étiquetage)
Minimise les risques d’échecs plus tard en développement
Expliquer ce que un QTPP
Quality Target Product Profile: Caractéristiques de qualité d’un produit pharmaceutique en tenant compte de l’innocuité et de l’efficacité
Quels sont les avantages d’un TPP?
- moins de risques d’échec de développement
- diminution du temps consacré au developpement du médicament
- données d’innocuité et d’efficacité sont disponibles en moment opportun
- contenu d’étiquetage amélioré
- différentiation ciblée par rapport aux produits précédemment approuvés
Quel est le but ultime d’un TPP
réduire les délais de révision ainsi que les coûts
“begin with the end in mind”
Le TPP est établi et mis a jour en fonction de:
Données pré-cliniques: pharmacologie et toxico
Données cliniques phase 1: innocuité, tolérance, PK, choix des doses proposées en phase 2, identification de la population cible
Données cliniques phase 2: preuve de concept cliniques basés sur les critères de jugement cliniques et marqueurs indirects
Nommer les 3 attributs essentiels du TPP
- efficacité (delai de la réponse, égalité ou supériorité vs compétition, maintient de la réponse à long terme_
- innocuité (tolérance vs dose, intéractions, populations spéciales)
- administration et de présentation (voie d’admin, dose, régime posologique, conditionnement, format)
Définition des études de phase 2A
Études pilotes de petite taille d’échantillon, visant a évaluer l’efficacité chez des populations choisies de sujets souffrant de la maladie ou de la condition qui doit être traitée, diagnostiqué
Définition des études de phase 2B
Même chose que pour les études de phase 2A mais démonstration plus rigoureuse de l’efficacité
Essais de phase 2A: Type d’étude, critère principal et population
Type d’étude: exploratoires
Critère principal: PD ou activité biologique (preuve de concept, efficacité ou mécanisme)
Population: Population bien définie atteinte de la maladie
Essais de phase 2B: Type d’étude, critère principal et population
Type d’étude: exploratoires, confirmatoires (exceptionnellement)
Critère principal: Efficacité
Population: Patients, population plus large
Quelles sont les 2 conditions pour que les études soient confirmatoires en phase 2A?
- Les études portent sur une condition très grave/debilitante, qui cause la mort ou est dans une population très rare
- Doit être énoncé d’avance que ça va être une étude confirmatoire
Nommer les objectifs de phase 2A
- Comprendre le mécanisme d’action, l’innocuité et l’efficacité
- Dose-exposition-réponse, type de sujet, fréquence d’administration
- Trouver la MED et tester une dose voisine à la MTD
- Identifier la dose qui sera utilisé en 2B
Nommer les objectifs de phase 2B
- Premières démonstrations d’efficacité
- Courbe dose-réponse
- Trouver les doses optimales et la MED
Quel est le but des end of phase 2A meetings
Éviter des échecs au niveau des essais cliniques suite à:
- Dose choisie trop élevée (innocuité)
- Dose choisie trop faible (efficacité)
- Évolution naturelle de la maladie (durée de l’étude, est ce que la maladie a évolué durant l’étude?)
- Critères de sélection inappropriés (degré de sévérité de la maladie)
- Variabilité observée au niveau de la réponse mesurée
- Effet observé dans le groupe placebo (ligne de base)
- Déperdition de patients
Les études de phase 2A sont généralement dose finding ou dose ranging?
Dose finding
Les études de phase 2B sont généralement dose finding ou dose ranging?
Dose ranging
Dose finding objectif
Indentifier la dose optimale et sure
Dose ranging objectif
Explorer une gamme de doses pour évaluer la sécurité et l’efficacité
Dose finding méthodologie
Essais adaptatifs, dose escalation, design bayésien
Dose ranging méthodologie
désign parallèles, design factoriels
Dose finding mesure des résultats
Dose optimale basée sur l’efficacité et la sécurité
Dose ranging mesure des résultats
Profil de dose-réponse et identification de la plage des doses efficaces
Dose finding taille de l’échantillon
Souvent plus petites car elles ciblent une dose spécifique
Dose ranging taille de l’échantillon
Souvent plus grande pour évaluer la réponse a plusieurs doses
Dose finding durée de l’étude
Peut être plus courte, car l’objectif est d’identifier rapidement la dose optimale
Dose ranging durée de l’étude
Peut être plus longue pour couvrir un éventail de doses
Dose ranging ou dose finding? Plusieurs groupes de patients recevant des doses fixes différentes d’un nouveau anti-hypertenseur. L’objectif est de comparer les profils d’efficacité et de sécurité entre ces doses afin d’établir la dose la plus efficace pour réduire la pression artérielle
Dose ranging
Dose ranging ou dose finding? Les patients reçoivent des doses progressivement croissantes en fonction de leurs réponses et des effets secondaires. L’objectif est d’identifier la dose qui maximise la supression virale tout en minimisant les réactions indésirables.
Dose finding
Quel est le but des études de phase 2?
- Obtenir une évidence préliminaire de l’efficacité d’un nouveau traitement
ex: une influence sur la mesure d’un résultat cliniquement important, preuve de concept chez les patients - Identifier les effets secondaires et tenter d’en établir la causalité (En effectuant un suivi étroit des patients)
- Obtenir les renseignements essentiels à la conception des études de phase 3
Comment obtenir les renseignements essentiels à la conception des études de phase 3
- Études pilotes (peaufiner la méthodologie)
- Études de faisabilité (vitesse de recrutement)
- Études de la relation dose-exposition réponse (PK,PD,biomarqueurs)
Quel est le taux de réussite des phase 2
28.9%
Quelles sont les données requises avant d’initier les études de phase 3?
Dose et concentrations plasmatiques associés à la fenêtre thérapeutique:
- effet PD minimal
- dose ou concentration max
- MTD
- effet PD max dans l’interval posologique (basé sur les données PK)
Intervalle posologique
Méthode d’administration (a jeun ou repas)
Choix du paramètre d’efficacité primaire (biomarqueur, issu clinique)
Choix des paramètres d’innocuité
- effets secondaires attendus
- effets secondaires observés dans les études animales, prévisibles chez les patients, imprévisibles
Caractéristiques des patients
- critères d’inclusion et d’exclusion basés sur intéractions potentielles avec médicaments concomitants, maladies
