5- Choix du groupe témoins Flashcards
Nommer les 5 biais principaux a contrôler?
- Le biais de confusion
- Biais de sélection
- Le biais d’évaluation
- Le biais de suivi
- Le biais d’attrition (exclusion de l’analyse statistique, perte de participants au cours de l’étude)
ICH E10
Choice of control groups and related issues in clinical trials
Nommer les 5 grands types de groupes témoins?
- Placebo
- Absence de traitement
- Dose-effet
- Traitement actif
- Témoin externe (historique)
3 types de préoccupations dans le choix du groupe témoin
- Éthique
- Scientifique (méthodologie, validité de l’inférence)
- Pratique (recrutement, faisabilité)
Contexte psychosocial du placébo pour le patient
Bien répondre à l’effet placébo aide le patient à s’insérer au sein de la communauté et à y entretenir des relations durables
Mécanisme psychophysiologique associé au placébo: la suggestion ou l’autosuggestion (attentes)
Le cerveau accepte une idée qu’il transforme en acte
- Repose sur la confiance et le renforcement positif entre le patient et son medecin
- Nombre de visites plus élevées et d’une durée augmentée ++ effet placebo
Mécanisme psychophysiologique associé au placébo: Association de stimuli (conditionnement)
L’administration répété de médicament déclenche la libération de médiateurs dans le SNC
- Évidences indirectes observées en clinique
ex: patient recevant la morphine, on a commencé a lui donner un placébo et il s’en est pas rendu compte, il y avais encore l’effet anti-douleur
Mécanismes biologiques reliés à la perception de l’intervention thérapeutique
- L’IM a demontré que les régions du cerveau liées au plaisir s’illuminent davantage quand on pense a qqch de plaisant
- Les antidepresseurs placebos imitent les effets cérébraux des vrais antidépresseurs
- Les placebos administrés aux patients atteint de Parkinso stimulent la sécrétion de dopamine
- Diabétiques: les placébos agissent sur le taux de sucre
- Placébos affectent le système immunitaire
Expliquer l’effet nocebo
L’induction d’attentes négatives, ce qui peut conduire à l’aggravation d’un symptôme
Suggestions verbales de détérioration
Vrai ou faux: L’utilisation d’un groupe placébo n’implique pas nécessairement que les patients ne sont pas traités
Vrai, on peut faire des essais d’adjonction ou de add-on study
Vrai ou faux: Tous les placébos sont dépourvus d’activité pharmacologique
Faux, véhicules en dermatologie, adjuvants pour les vaccins
5 circonstances pouvant justifier une étude contrôlée utilisant un placebo:
- Il n’existe aucun traitement normalisé
- Le traitement normalisé n’est pas meilleur que le placébo
- Le traitement normalisé est le placébo
- De nouveaux éléments d’information jettent le doute sur l’indice thérapeutique du traitement normalisé
- Un traitement optimal n’est pas accessible à cause du coût ou d’une pénurie
Le recours au placébo ne fait pas problème quand: (2)
- Il sert à l’évaluation d’un traitement d’appoint (tous les patients reçoivent le traitement normalisé)
- Les patients éligibles ne réagissent pas au traitement normalisé (aucun traitement de rechange efficace)
Expliquer le modèle additif
On assume que la réponse placébo est semblable dans tous les groupes de l’étude
La réponse placébo est incluse dans les effets non spécifiques du médicament
Expliquer le modèle non-additif
L’effet placébo n’est pas le même dans tous les groupes de l’étude
Nommer des effets non-spécifiques au traitement
Effet des caractéristiques des patients
Évolution naturelle de la maladie
Effet placébo
Régression à la moyenne
Traitement concommitants
Erreurs de mesure
On a besoin de plus ou de moins de participants si il y a une petite différence entre le groupe placebo vs traitement
Plus de participants
Quelle est la conséquence si on a un devis qui augmente les groupes actifs vs placebo?
Si on a plus de chances d’être dans le groupe traitement, les patients augmentent leurs attentes et il y aura un plus grand effet placebo
Vrai ou faux: Augmenter le nombre de groupes actifs dans un essai clinique est une bonne façon d’augmenter la puissance de l’étude?
Faux, plus il y a de groupes actifs, plus il y a un grand effet placebo, plus on a besoin de patients pour démontrer l’efficacité du médicament, donc la puissance est diminuée
Vrai ou faux: Les agences règlementaires insistent sur l’utilisation d’un groupe placebo pour mieux documenter l’innocuité
Vrai
En cas de traitement efficace disponible, le témoin placébo est généralement éthiquement acceptable si:
- Aucun tort sérieux n’en résultera sauf un inconfort
- La participation est volontaire et les sujets sont bien informés des traitements disponibles et des conséquences d’un retard dans le traitement
Pour démontrer une équivalence/non-infériorité au niveau de l’innocuité, on nécessite: (2)
- Une comparaison de l’incidence d’un effet adverse dans les groupes placebos et traitement test
- Un groupe contrôle actif permettant de vérifier la validité interne de l’essai (par documentation des effets adverses du traitement de référence)
Avantage des essais contrôlés par placébo (2)
- Capacité de démontrer l’efficacité (Évidence interne de la sensibilité de l’essai)
- Mesure de l’efficacité et de l’innocuité “absolue”
- peu de sujets
- reduit le niveau d’attente des sujets
- permet de distinguer entre les effets adverses dus au traitement et ceux résultant de la maladie sous-jacente
Désavantages des essais contrôlés par placebo (4)
- Préoccupations éthiques (si traitement efficace existe pour prévenir la maladie ou morbidité irréversible)
- Préoccupations pratiques
- Généralisabilité
- environnement artificiel
- population non représentative (patients avec maladie sévère exclus)
- certains centres refusent de participer - Ne fourni pas d’infos sur l’efficacité relative (comparative)
Pourquoi faire un essai a 3 bras?
- Démonstration de l’efficacité (test vs placebo)
- Démonstration de la sensibilité de l’essai (traitement ref vs placebo)
- Comparer l’efficacité relative du traitement test vs traitement ref
Vrai ou faux: le nombre de sujets dans le groupe placebo peut être inférieur si necessaire dans un essai a 3 bras
Vrai
Les doses additionnelles dans les études cliniques sont utiles quand:
On veut faire une étude dose-réponse ou un essai comparatif (efficacité relative)
Quel serais l’avantage de faire un essai a plan factoriel?
Permet d’évaluer plusieurs doses doses d’un médicament en mono-thérapie ou en association avec d’autres doses d’un autre médicament qui sera souvent donné en combinaison avec lui
Vrai ou faux: dans un essai clinique, le groupe placebo est utilisé pour reproduire l’effet réel qu’on peut observer en pratique clinique
Faux: parce que c’est un environnement artificiel
Pourquoi on fait souvent précéder la phase de traitement actif d’un essai par une phase placebo? “Periode de qualification ou run-in”
Permet d’établir la sensibilité de l’essai
- Assurer un sevrage thérapeutique “wash out”
- Évaluer l’observance du patient au traitement étudié
- Vérifier la stabilité des symptômes et de la maladie (ligne de base)
Pourquoi/quand faire un essai d’adjonction?
- Utilisé s’il existe un traitement normalisé efficace qui est reconnu pour diminuer la mortalité ou la morbidité irréversible
- Utilisé dans les essais de non-infériorité quand la comparaison avec un contrôle actif est impossible ou serait difficile à interpréter
- Utile seulement si le traitement normalisé n’est pas totalement efficace
- Préférable que le mécanisme d’action soit différent
Quel est le désavantage d’un essai d’adjonction?
L’efficacité est établie pour la combinaison du traitement actif + traitement normalisé mais la dose efficace en monothérapie pourrais être différente
Qu’est ce que un essai de remplacement?
Le traitement test ou placebo est ajouté aléatoirement à des sujets recevant des doses efficaces du traitement normalisé
Le traitement normalisé est graduellement éliminé (pour éviter tout symptôme de retrait)
On observe si le sujet peut maintenir son état de base en utilisant des critères de réussite pré-établies
Expliquer le retrait anticipé?
Permet le retrait rapide des sujets si
- l’état clinique s’empire selon un critère clinique pré-établis, présente un évènement que le traitement devais prévenir, l’état clinique nécessite un traitement de secours
Les critères de retrais et la fréquence de leur évaluation doivent être clairement définis
Expliquer le retrait randomisé?
Des sujets stabilisés avec le traitement expérimental pendant une période pré-déterminée sont randomisés pour poursuivre le traitement ou recevoir le placebo
Retrait du traitement graduel (sevrage)
Utile pour déterminer la durée optimale du traitement et la dose de maintient
Avantages d’avoir un groupe témoin actif dans ton étude (3)
- Moins de controverse
- Recrutement et approbation éthique facilités
- Généralement moins d’abandon
Désavantages d’avoir un groupe témoin actif dans ton étude
Échantillon de grande taille est requise pour évaluer l’efficacité MAIS plus de gens = on documente mieux l’innocuité
Quels sont les critères (2) de seuil dans les essais de non-infériorité?
- Inférieur au plus petit effet produit de manière fiable par le traitement de référence
- Doit tenir compte d’une perte potentielle d’efficacité de traitement de référence
Nommer 3 problèmes avec l’essai de non-infériorité
- Problématique de la sensibilité de l’essai
- Aucune évaluation directe de l’ampleur de l’effet, même quand la sensibilité est confirmée
- Plus difficile de quantifier les résultats d’innocuité
Vrai ou faux: On inclut souvent une période de qualification pour éviter qu’il y ait des répondeurs au placebo pendant la période de traitement de l’étude
Faux, on peut pas prédire la réponse au placébo
Vrai ou faux: D’un point de vue statistique, il est possible d’inclure moins de patients dans le groupe placebo comparativement aux traitements actifs
Vrai, notre placébo est utilisé pour voir l’innocuité et l’évolution naturelle de la maladie de toute façon
Dans quel cas est-ce que l’utilisation de la période limitée de traitement par placébo est acceptable?
Quand le placébo a long terme n’est pas acceptable
Nommer les modifications aux devis expérimental qui permettent l’utilisation d’un groupe placébo
- Période limitée de traitement par placébo
- Essai d’adjonction
- Essai de remplacement
- Retrait anticipé
- Retrait randomisé
Vrai ou faux, l’effet placébo est moins important dans les études expérimentales conçues pour évaluer l’effet placebo dans un contexte de soin que dans les essais contrôlés par placebo?
Faux, plus important
