4-Modélisation PK/PD Flashcards
Parcours du médicament une fois injecté par dose IV
- Dans le compartiment central Vc
- Pseudoéquilibre stationnaire entre les conc. libres du plasma et du tissu
- État d’équilibre avec les tissus selon le Kp du médicament
Vrai ou faux: Le volume de distribution d’un médicament varie en fonction du temps après administration d’une dose unique?
Vrai, vd apparent augmente avec le temps parce que le rx se distribue
Vrai ou faux: A l’état d’équilibre, la Cpss est toujours équivalente à la concentration retrouvée dans la biophase (ce)
Faux, si il y a eu extraction
But des études de phase 2a
- Étudier une intervalle de dose large pour caractériser la courbe dose-réponse
- Caractériser la relation dose-réponse jusqu’a la fin de l’intervalle choisie
- Établir la valeur de base e0 en l’absence de rx (donc inclure un groupe placebo ou une dose quasi innefficace)
- Administrer des doses suffisantes pour permettre d’établir l’effet max (Emax) = pas toujours possible en raison de toxicité
- Obtenir le EC50 ou Cpss50
But de la courbe dose-réponse
Déterminer la puissance du médicament (EC50) et son efficacité (effet maximal)
2 types de courbes dose-réponse
Graduée: l’efficacité ou la tox augmente avec la dose (montre une réponse à un médicament versus sa concentration)
Quantale: Résultats binaire (reponse vs absence de reponse avec la dose): on obtient les infos énumératives du nombre de sujets répondant ou non a chaque dose
3 pré-suppositions de la courbe dose-réponse graduée
- L’intéraction médicament-récepteur est réversible
- Tous les récepteurs sont identiques et accessibles au médicament
- La qte de médicament combiné aux récepteurs est négligeable par rapport a la quantité totale de médicament, de sorte que la concentration effective de médicament ne change pas durant la réaction
Dans une courbe dose-réponse graduée, que signifie une pente non-abrupte
Il y a plus de chances qu’il y ait une superposition entre les effets désirés et les effets secondaires non désirés
Dans une courbe dose-réponse graduée, que signifie une pente abrupte
Il sera plus difficile d’avoir un contrôle précis sur les effets
Définition de puissance
affinité du rx au récepteur
Quelle genre de graphique on obtient pour la courbe dose-réponse de type quantal?
Histogramme de fréquences = relation entre la dose et la fréquence d’une réponse pharmacologique de type tout ou rien
Comment on construit un graphique dose-reponse de type quantal?
Les effets mesurés par des scores, échelles ou variables continues sont transformés en variables binaires selon une valeur seuil établie par le milieu clinique et déterminée d’avance dans le protocole
La puissance ou l’efficacité d’un médicament est plus important?
Efficacité: tu pourrais avoir une très grande puissance mais un Emax faible
Comment peut-on s’assurer qu’on a atteint la réponse maximale chez les patients?
En vérifiant avec un critère viable (si on augmente les dose au maximum, il y a ++ de risques de toxicité)
Définition de simulations de modèle et donner 2 exemples
Bootstrap et visual predictive check
Se servir des paramètres obtenus pour prédire l’effet à différentes doses/conditions
Définition de la validation des modèles
Tester le modèle pour assurer qu’il est capable de prédire avec précision les résultats dans des conditions variées, et qu’il est applicable à des situations cliniques réelles
PK vs PD vs PK/PD model
PK: concentration vs time
PD: effet vs concentration
PK/PD: effect vs time
Nommer 5 modèles PK/PD
- Lien direct vs indirect
- Réponse directe vs indirecte
- Modèles à réponse complexe
- Variant vs invariant avec le temps
- Modèles a réponse en cascade
Expliquer le modèle PK/PD LIEN DIRECT
Distribution rapide au compartiment effet (sans délia) et la concentration dans le compartiment effet suit rapidement celle dans le plasma
- Cmax et Emax ont lieu en même temps
Expliquer le modèle PK/PD REPONSE DIRECTE
Effet directement proportionnel aux concentrations plasmatiques dans le sang (pas de compartiment effet)
Expliquer le modèle PK/PD LIEN INDIRECT
Delai de distribution tissulaire donc hystérèse anti-horaire
Une hystérèse anti-horaire est causé par
Distribution tissulaire plus lente, délai d’équilibre entre les cp et l’effet qui se produit dans le compartiment central
- Effets biochimiques indirects, vitesses définis d’installation et de récupération de l’effet
Type d’hystérèse le plus commun
Anti-horaire
Une hystérèse horaire est causée par
Tolérance, désensibilisation, “down regulation” (diminution de nombre de récepteurs sur la surface des cellules cibles), rétroaction inhibitrice, accumulation de métabolites ayant des propriétés antagonistes
Expliquer le modèle PK/PD LIEN INDIRECT AVEC COMPARTIMENT EFFET
- Délai d’équilibre entre les conc. plasmatiques et celles du compartiment effet, et conséquemment un délai dans l’apparition de l’effet (hystérèse anti-horaire)
- Délai attribué au temps nécessaire pour la distribution de la biophase
- Évoluer temporelle de l’effet peut etre utilisée pour définir les changements de concentration au site d’action
- Collapser l’hystérèse à l’aide de Ke0 estimé permet de déterminer les concentrations au Ce
Nommer 6 biophases physiologiques accessibles permettant la modélisation PK/PD
- Salive (concentration libre dans le plasma)
- Site d’application du rx (oeil, peau, poumon)
- Liquide cérébrospinal
- Cerveau
- Sites de microdialyse
- Urine
Expliquer le modèle PK/PD REPONSE INDIRECTE
Hystérèse horaire ou anti-horaire (non relié a la distribution tissulaire)
Inhibition/stimulation de la synthèse/dégradation (le mécanisme agit sur un mécanisme biologique)
4 types de modèles pour le modèle PK/PD réponse indirecte
Inhibition Kin
Inhibition Kout
Stimulation Kin
Stimulation Kout
Comment savoir si on aura besoin d’établir un lien avec un compartiment effet?
Exploration du graphique E vs Cp pour voir si on observe une hystérèse
Vrai ou faux: En présence d’une hystérèse anti-horaire, pour une même concentration observée, la réponse est plus prononcée au début de l’effet
Faux
Pour établir un lien entre les Cp et les Ce (compartiment effet), on a besoin d’avoir un estimé du volume du compartiment effet
Faux, le lien est le Ke0
Les modèles PK/PD lien direct et reponse directe ont ils une hystérèse?
NON
Quand est il possible de collapser l’hystérèse?
Modèle lien indirect AVEC compartiment effet
Pour un modèle a lien indirect AVEC compartiment effet comment on collapse l’hystérèse?
Avec Ke0, on calcule les conc. au compartiment effet (pour chaque conc. plasmatique on trouve la conc. au compartiment effet)
On trace la courbe effet vs. concentration au compartiment effet
Donner un exemple d’un modèle lien indirect sans compartiment effet (c’est rare)
Med doit être distribué dans les tissus/les organes mais sans spécificité
Ex: le système lymphatique = pas un organe spécifique et il y a un délai dans l’apparition de l’effet = lien indirect sans ce
Que signifie un n>1 dans le modele de Hill?
Le rx est plus sensible/selectif
Que signifie un n<1 dans le modele de Hill?
Le rx est moins selectif/sensible
