4-Modélisation PK/PD

Question 1

Parcours du médicament une fois injecté par dose IV

Answer 1

1. Dans le compartiment central Vc
2. Pseudoéquilibre stationnaire entre les conc. libres du plasma et du tissu
3. État d’équilibre avec les tissus selon le Kp du médicament

Question 2

Vrai ou faux: Le volume de distribution d’un médicament varie en fonction du temps après administration d’une dose unique?

Answer 2

Vrai, vd apparent augmente avec le temps parce que le rx se distribue

Question 3

Vrai ou faux: A l’état d’équilibre, la Cpss est toujours équivalente à la concentration retrouvée dans la biophase (ce)

Answer 3

Faux, si il y a eu extraction

Question 4

But des études de phase 2a

Answer 4

1. Étudier une intervalle de dose large pour caractériser la courbe dose-réponse
2. Caractériser la relation dose-réponse jusqu’a la fin de l’intervalle choisie
3. Établir la valeur de base e0 en l’absence de rx (donc inclure un groupe placebo ou une dose quasi innefficace)
4. Administrer des doses suffisantes pour permettre d’établir l’effet max (Emax) = pas toujours possible en raison de toxicité
5. Obtenir le EC50 ou Cpss50

Question 5

But de la courbe dose-réponse

Answer 5

Déterminer la puissance du médicament (EC50) et son efficacité (effet maximal)

Question 6

2 types de courbes dose-réponse

Answer 6

Graduée: l’efficacité ou la tox augmente avec la dose (montre une réponse à un médicament versus sa concentration)
Quantale: Résultats binaire (reponse vs absence de reponse avec la dose): on obtient les infos énumératives du nombre de sujets répondant ou non a chaque dose

Question 7

3 pré-suppositions de la courbe dose-réponse graduée

Answer 7

1. L’intéraction médicament-récepteur est réversible
2. Tous les récepteurs sont identiques et accessibles au médicament
3. La qte de médicament combiné aux récepteurs est négligeable par rapport a la quantité totale de médicament, de sorte que la concentration effective de médicament ne change pas durant la réaction

Question 8

Dans une courbe dose-réponse graduée, que signifie une pente non-abrupte

Answer 8

Il y a plus de chances qu’il y ait une superposition entre les effets désirés et les effets secondaires non désirés

Question 9

Dans une courbe dose-réponse graduée, que signifie une pente abrupte

Answer 9

Il sera plus difficile d’avoir un contrôle précis sur les effets

Question 10

Définition de puissance

Answer 10

affinité du rx au récepteur

Question 11

Quelle genre de graphique on obtient pour la courbe dose-réponse de type quantal?

Answer 11

Histogramme de fréquences = relation entre la dose et la fréquence d’une réponse pharmacologique de type tout ou rien

Question 12

Comment on construit un graphique dose-reponse de type quantal?

Answer 12

Les effets mesurés par des scores, échelles ou variables continues sont transformés en variables binaires selon une valeur seuil établie par le milieu clinique et déterminée d’avance dans le protocole

Question 13

La puissance ou l’efficacité d’un médicament est plus important?

Answer 13

Efficacité: tu pourrais avoir une très grande puissance mais un Emax faible

Question 14

Comment peut-on s’assurer qu’on a atteint la réponse maximale chez les patients?

Answer 14

En vérifiant avec un critère viable (si on augmente les dose au maximum, il y a ++ de risques de toxicité)

Question 15

Définition de simulations de modèle et donner 2 exemples

Answer 15

Bootstrap et visual predictive check
Se servir des paramètres obtenus pour prédire l’effet à différentes doses/conditions

Question 16

Définition de la validation des modèles

Answer 16

Tester le modèle pour assurer qu’il est capable de prédire avec précision les résultats dans des conditions variées, et qu’il est applicable à des situations cliniques réelles

Question 17

PK vs PD vs PK/PD model

Answer 17

PK: concentration vs time
PD: effet vs concentration
PK/PD: effect vs time

Question 18

Nommer 5 modèles PK/PD

Answer 18

1. Lien direct vs indirect
2. Réponse directe vs indirecte
3. Modèles à réponse complexe
4. Variant vs invariant avec le temps
5. Modèles a réponse en cascade

Question 19

Expliquer le modèle PK/PD LIEN DIRECT

Answer 19

Distribution rapide au compartiment effet (sans délia) et la concentration dans le compartiment effet suit rapidement celle dans le plasma
- Cmax et Emax ont lieu en même temps

Question 20

Expliquer le modèle PK/PD REPONSE DIRECTE

Answer 20

Effet directement proportionnel aux concentrations plasmatiques dans le sang (pas de compartiment effet)

Question 21

Expliquer le modèle PK/PD LIEN INDIRECT

Answer 21

Delai de distribution tissulaire donc hystérèse anti-horaire

Question 22

Une hystérèse anti-horaire est causé par

Answer 22

Distribution tissulaire plus lente, délai d’équilibre entre les cp et l’effet qui se produit dans le compartiment central
- Effets biochimiques indirects, vitesses définis d’installation et de récupération de l’effet

Question 23

Type d’hystérèse le plus commun

Answer 23

Anti-horaire

Question 24

Une hystérèse horaire est causée par

Answer 24

Tolérance, désensibilisation, “down regulation” (diminution de nombre de récepteurs sur la surface des cellules cibles), rétroaction inhibitrice, accumulation de métabolites ayant des propriétés antagonistes

Question 25

Expliquer le modèle PK/PD LIEN INDIRECT AVEC COMPARTIMENT EFFET

Answer 25

• Délai d’équilibre entre les conc. plasmatiques et celles du compartiment effet, et conséquemment un délai dans l’apparition de l’effet (hystérèse anti-horaire)
• Délai attribué au temps nécessaire pour la distribution de la biophase
• Évoluer temporelle de l’effet peut etre utilisée pour définir les changements de concentration au site d’action
• Collapser l’hystérèse à l’aide de Ke0 estimé permet de déterminer les concentrations au Ce

Question 26

Nommer 6 biophases physiologiques accessibles permettant la modélisation PK/PD

Answer 26

1. Salive (concentration libre dans le plasma)
2. Site d’application du rx (oeil, peau, poumon)
3. Liquide cérébrospinal
4. Cerveau
5. Sites de microdialyse
6. Urine

Question 27

Expliquer le modèle PK/PD REPONSE INDIRECTE

Answer 27

Hystérèse horaire ou anti-horaire (non relié a la distribution tissulaire)
Inhibition/stimulation de la synthèse/dégradation (le mécanisme agit sur un mécanisme biologique)

Question 28

4 types de modèles pour le modèle PK/PD réponse indirecte

Answer 28

Inhibition Kin
Inhibition Kout
Stimulation Kin
Stimulation Kout

Question 29

Comment savoir si on aura besoin d’établir un lien avec un compartiment effet?

Answer 29

Exploration du graphique E vs Cp pour voir si on observe une hystérèse

Question 30

Vrai ou faux: En présence d’une hystérèse anti-horaire, pour une même concentration observée, la réponse est plus prononcée au début de l’effet

Answer 30

Faux

Question 31

Pour établir un lien entre les Cp et les Ce (compartiment effet), on a besoin d’avoir un estimé du volume du compartiment effet

Answer 31

Faux, le lien est le Ke0

Question 32

Les modèles PK/PD lien direct et reponse directe ont ils une hystérèse?

Answer 32

NON

Question 33

Quand est il possible de collapser l’hystérèse?

Answer 33

Modèle lien indirect AVEC compartiment effet

Question 34

Pour un modèle a lien indirect AVEC compartiment effet comment on collapse l’hystérèse?

Answer 34

Avec Ke0, on calcule les conc. au compartiment effet (pour chaque conc. plasmatique on trouve la conc. au compartiment effet)
On trace la courbe effet vs. concentration au compartiment effet

Question 35

Donner un exemple d’un modèle lien indirect sans compartiment effet (c’est rare)

Answer 35

Med doit être distribué dans les tissus/les organes mais sans spécificité
Ex: le système lymphatique = pas un organe spécifique et il y a un délai dans l’apparition de l’effet = lien indirect sans ce

Question 36

Que signifie un n>1 dans le modele de Hill?

Answer 36

Le rx est plus sensible/selectif

Question 37

Que signifie un n<1 dans le modele de Hill?

Answer 37

Le rx est moins selectif/sensible