2-Évaluation de l'efficacité Flashcards
4 éléments a considérer lors du choix de l’indication
- Pathologie cible
- Besoin médical non satisfait
- Stratégie commerciale
- Ressources corporatives
Nommer des avantages autres que thérapeutiques d’un médicament
formulation, thérapie combinée, isomère actif, présentation
La stratégie commerciale varie selon:
- La compétition actuelle et future (analyse du marché)
- Le potentiel thérapeutique (valeur scientifique)
- La vie commerciale protégée (brevets et exclusivité conférés par les agences règlementaires)
- L’historique de développement (succès passés)
Définition de méga-marché
Il y a plusieurs traitements déjàs disponibles mais le % de marché potentiel est toujours attrayant (ex: avec l’entrée des biologiques)
Définition de marché-niche
Marché plus petit mais plus exclusif, de plus en plus ciblés par l’industrie pharmaceutique (ex: pour les maladies rares)
Qu’est ce que le potentiel secondaire d’un rx?
- Pour indications additionnelles, reliés ou non à la première
- Comme ajout dans un traitement combiné (ex: chimiothérapie combinée)
Nommer les 3 types de ressources corporatives
Intellectuelles: expertise, accès à des leaders d’opinion
Matérielles: labo, équipement, usine de fabrication
Financières
La nature du paramètre clinique d’efficacité peut varier selon:
- La pathologie concernée (objectif thérapeutique visée)
- L’objectif de l’essai (critère clinique choisi)
Le paramètre clinique détermine:
Le plan d’analyse statistique et la puissance de l’étude
Nommer les 7 paramètres clinique d’efficacité
- Évenements cliniques
- Critères composites
- Durées
- Échelles
- Scores
- Mesures quantitatives
- Binarisation
Évenements clinique (Paramètre)
Recencement des patients qui présentent un évènement clinique prédéfini, ce qui permet d’estimer la fréquence de survenue de l’évènement ou le risque
- Présence ou absence de l’évenement
Avantages du paramètre évenements cliniques
- Objectif et facilement mesurable
- Impact direct et significatif sur la santé des patients
Désavantage du paramètre évenements cliniques
- Besoin d’une définition précise de l’évenement
- Besoin d’une procédure diagnostique spécifique et sensible pour détecter l’évenement
- Desfois les évenements sont rares ou peuvent prendre du temps (ex: décès, fractures) donc durée plus longue et besoin d’un paramètre substitut
Critère composite (Paramètre)
Prends en considération plusieurs évenements cliniques pour augmenter les chances d’observer ces évènements
- Un patient est positif s’il subit un des évenements
Avantage des paramètres critères composites
- Capture une gamme plus large de résultats (donc augmente l’efficacité)
- Augmente la puissance de l’étude (donc études plus petites et plus rapides) = les mesures de biomarqueur sont plus faciles a obtenir
- Permet de mieux évaluer la balance bénéfice-risque
Désavantages des paramètres critères composites
- Un même patient peut avoir les 2 évènements mais l’occurence n’est compté qu’une fois
- Le même poids est donné aux différentes occurences (Donc questionnement sur la pertinence clinique)
Expliquer comment le paramètre “durée” peut être utilisé
- Durée de survie
- Délai de survenue d’un évenement clinique
- Durée des symptômes ou de la maladie
Avantage du paramètre durée
Utilisé pour le décompte des hospitalisations (durée) ou des décès (temps de survie) = évènements enregistrés de manière fiable et accessible
Désavantages du paramètre durée
- Besoin d’une analyse statistique plus délicate
- Besoin de mesures et de visites fréquentes et journal du patient non fiable (On doit connaitre le moment exact de survenue de l’évènement)
- Desfois il est plus facile d’évaluer la proportion des patients guéris que la durée des symptômes par exemple
Avantages du paramètre échelle
- Quantifier numériquement des phénomènes qui sont qualitatifs
- Souvent standardisées
Désavantages du paramètre échelle
- Mesures qualitatives ordinales
- Évaluation subjective du médecin (ex: performance status)
Avantages du paramètre Score
- Représentent en un seul nombre la totalité des dimensions envisagées
- Outil simplifié pour la prédiction du risque
Désavantages du paramètre Score
- Peut introduire une certain subjectivité (ex: la personne qui administre le formulaire peut décider si il as le point ou non)
- Proportionnalité dans la métrique est discutable (ex: passage d’un score de 1 à 2 n’est pas équivalent à celui de 19 à 20)
Avantages du paramètre “mesure quantitative”
- Caractériser la dynamique de l’effet thérapeutique
- Sensibilité plus grande = nécessite moins de patients
Désavantage du paramètre “mesure quantitative”
Risque d’obtenir une différence statistiquement significative mais de faible ampleur (solution: binarisation)
Expliquer la binarisation comme paramètre clinique d’efficacité
Succès ou échec thérapeutique selon une valeur seuil établie
Avantage de la binarisation
Permet de séparer les proportions de patients selon un critère clinique prédéfinis (ex: amélioration de x% du critère)
Désavantages de la binarisation
- Perte de puissance de l’étude
Définition de critère clinique
Différence jugée cliniquement significative, fondé sur un paramètre d’efficacité choisi en fonction de l’objectif thérapeutique
Synonymes de critère clinique
clinical endpoint
issue clinique
critère d’efficacité
critère de jugement
Qu’est ce que on entend par bénéfice clinique?
Bénéfice tangible pour le patient OU effet cliniquement significatif (différence statistique suffisamment importante?)
4 types d’objectifs thérapeutiques
Guérison
Prévention
Symptomatologique
Amélioration de la qualité de vie
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: Pathologie aigue spontanément résolutive
- Acceler la résolution
- Diminution de la durée de la maladie
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: Pathologie aigue résolutive pouvant se compliquer
- Éviter la survenue des complications
- Diminution de la fréquence des complications
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: Pathologie non spontanément résolutive, mais pouvant être guéris
- Guérir la maladie
- Augmentation du taux de guérison
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: Situation à risque
- Prévention primaire de l’apparition d’un évènement clinique
- Retarder les évènements ou diminuer leur fréquence
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: Prévention secondaire
- Prévenir les récidives au sens large
- Retarder les récidives ou diminuer leur fréquence
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: maladie chronique
- Prévenir les complications
- Retarder les complications ou diminuer leur fréquence
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: maladie chronique ou aigue, évolutive ou non-évolutive
- Traitement symptomatique
- Supprimer ou diminuer l’intensité des symptômes et amélioration de la qualité de vie
Nommer l’objectif thérapeutique et le critère clinique: traitement palliatif
- Traitement symptomatique
- Amélioration de la qualité de vie
Quelle est la mesure de réponse la plus crédible?
Clinical Outcome Endpoint = résultat clinique, comment le patient se sent, fonctionne ou survit
Pourquoi les biomarqueurs sont considerés comment des critères de jugement intermédiaires
Parce que ils ne correspondent pas à un objectif thérapeutique et documentent plutôt les mécanismes d’action des médicaments
Définition de paramètre substitut (surrogate endpoint)
Un examen de laboratoire ou un signe physique utilisé à la place d’une réponse clinique pour évaluer l’efficacité d’un traitement
Objectif des biomarqueurs et paramètres substituts dans les études sur la maladie ciblée
Établir une corrélation entre diagnostic et pronostique
Élucider le mécanisme d’action patho-physiologique de la maladie
Objectifs des biomarqueurs et paramètres substituts dans les études non-cliniques
Confirmer l’activité pharmacologique in-vivo
Explorer la relation concentration-effet chez l’animal
Objectifs des biomarqueurs et paramètres substituts dans les études phase 1 et phase 2
Démontrer l’activité pharmacologique chez l’humain
Définir la relation dose ou concentration-effet
Objectifs des biomarqueurs et paramètres substituts dans en phase 3
Stratifier les groupes de patients
Assurer le suivi des patients (adhérence et innocuité du traitement)
Servir de base pour analyse intérimaire de la réponse au traitement
Servir de base pour une approbation réglementaire conditionnelle
Objectifs des biomarqueurs et paramètres substituts en phase 4
Établir de nouvelles indications pour des médicaments
Servir de base pour approbation règlementaire de changements de formulation ou des génériques
Objectifs des biomarqueurs et paramètres substituts en pratique clinique
Établir le diagnostique et le pronostique
Guider le choix du traitement
Suivre la réponse au traitement
Quels sont les 2 conditions, selon Prentice, pour valider un biomarqueur substitut?
- Le BM est corrélé avec l’issue clinique
- Le BM capte entièrement l’effet net (sans l’effet placebo) de l’intervention sur le critère clinique d’efficacité
La qualité de l’information obtenue par le BM de substitution dépend de quel 3 facteurs?
- La plausibilité biologique de la relation
- Capacité de prédiction de la variable de substitution pour le résultat clinique
- Corrélation avec issue clinique
Vrai ou faux: La relation qui existe entre le résultat clinique et la variable de substitution pour un produit donné n’est pas nécessairement observé pour un autre produit destiné à traiter la même maladie, mais agissant de manière différente
Vrai
Vrai ou faux: Les paramètres de substitution non validés, ne peuvent pas servir pour l’approbation accélérée des médicaments destinés à traiter des maladies sérieuses
Faux
Classification hiérarchique des critères de jugement: Niveau 1
Très rare: issue clinique réelle qui se traduit par un bénéfice clinique pour une indication précise et une classe donnée de médicament (ex: mort ou hospitalisation en insuffisance cardiaque, fractures osseuses en ostéoporose)
Classification hiérarchique des critères de jugement: Niveau 2
Rares: “validated surrogate endpoint”
Un paramètre substitut validé pour une indication précise et une classe donnée de médicament
Classe thérapeutique sécuritaire avec forte éveidence que les risques encourus par des effets non-ciblés sont acceptables
(ex: hémoglobine glyquée en diabète)
Que veux dire la classification BEST
Biomarkers, endpoints and other tools resource
Classification hiérarchique des critères de jugement: Niveau 3
Quelques-uns: “Reasonably Likely Surrogate”
Biomarqueur non validé mais raisonnablement suceptible de prédire l’issue clinique (implication directe dans le mécanisme pathologique démontrée en clinique) pour une indication précise et une classe donnée de médicament
Classe thérapeutique sécuritaire avec évidence que les risques encourus par des effets non-ciblés sont acceptables
L’effet du BM est suffisamment important et durable
(ex: survie sans progression dans les tumeurs cancereuses solides)
Classification hiérarchique des critères de jugement: Niveau 4
La majorité: “canditate surrogate”
Un corrélatif indicatif de l’activité biologique mais non établi a un niveau supérieur (pas une relation garantie)
(ex: CD-4 dans les pts HIV)
Dans quelle condition est ce que l’emploi des BM de niveau 3 est accepté pour l’approbation accélérée de nouveaux médicaments pour le traitement de maladies qui peuvent causer la mort ou une morbidité irréversible, lorseque les thérapies existantes n’arrivent pas a combler le besoin clinique
La compagnie s’engage a effectuer dans des délais résonnables une ou plusieurs études cliniques qui vont valider que le traitement procure un bénéfice clinique tangible
3 problèmes avec l’emploi de BM accepté pour l’approbation accéléré de nouveaux médicaments
- Échéanciers souvent non respectés une fois l’homologation accordée
- Démonstration de l’efficacité reposant uniquement sur un critère substitut de niveau 3
- Études menant à l’approbation ne permettent pas de documenter l’innocuité
