4A. Hérédité du complexe Flashcards
Congenital ≠ génétique ≠ héréditaire ≠ familial
• Congénital = phénotype présent à la naissance
• Génétique = dû à la variabilité du génome
• Familial = plus d’un cas chez des apparentés proches
• Héréditaire (sans plus de précision) = monogénique ou quasi
monogénique (ex: AD à pénétrance incomplete)
• Heritable = transmissible au descendant, au sens large.
Se dit également d’anomalies somatiques transmissibles aux
cellules filles
Hérédité monogénique, digénique,
oligogénique, multigénique
Hérédité digénique : entre simple et complexe Modèle intermédiaire entre le modèle monogénique (mendelien) et le modèle multigénique
Hérédité digénique d’une rétinite pigmentaire
Ex: Rétinite pigmentaire par mutations au 2 loci non-liés peripherin/RDS et ROM1. (Kajiwara et al. Science 1994) • malade si double hétérozygote (htz à 2 loci ¹). Pénétrance complète. – les parents simples htz sont sains – 1/4 des enfants seront atteints idem AR (génération II) • Mais sur les générations suivantes (génération III etc...) : – 1/4 des enfants des malades seront atteints : très différent d' AR • a et m sont 2 mutations rares, héritées indépendamment l’une de l’autre
Hérédité digénique,
1 mutation rare (m), 1 polym fréquent (p)
AD avec pénétrance <1
• Pénétrance = 1 si p présent chez
tout le monde
Gènes modificateurs
GÈNE MAJEUR: nécessaire mais pas suffisant
Gène modificateur: modifie pénétrance/expressivité
Monogenique, penetrance incomplete
• GENE MAJEUR: nécessaire, pas suffisant
– Maladié génétiquement liée au locus du gène majeur
• GENE(S) MODIFICATEUR(S)
– Un ou plusieurs polymorphismes
– Peuvent pénétrer plusieurs fois dans la même famille (ré-entrées)
– Donc pas de liaison à leurs loci
Polymorphisme genre de mutation
« mutation mineure »
Modèle du seuil “tout ou rien”
dia 48
Gene modificateur peut produire
• Effet tout ou rien sur le phénotype (pénétrance)
• Effet partiel sur le phenotype (expressivité)
– Couleur des yeux, entre le brun et le bleu
– Fond complexe des maladies mendeliennes
Géne(s) modificateur(s) = gène(s) mineur(s)
Les maladies génétiques simples ont un fond complexe
Fond (background) de plus en plus complexe <=> plus grande variabilité intrafamiliale
Pénétrance et expressivité des différentes manifestations
Hérédité monogénique sur fond complexe
• CF, drépano, polypose,…: phénotype varie entre sibs.
• Pénétrance incomplète; expressivité variable.
• Dépend de facteurs génétiques et non-génétiques
• “contexte génétique” “genetic background”
• Car “contexte génétique” contient un ou plusieurs gènes
modificateurs
– a-globin et HPFH dans b-globinopathies
Comment fonctionne gène modificateur ?
– Interaction moléculaire directe entre produits du gène “majeur” et
du gène modificateur
– Interaction ailleurs sur la même voie biochimique (pathway)
Gènes modificateurs de thalassémie beta
• Beta-thalassémie: maladie très sévère, AR mutations nulles des 2 allèles Hb-beta • Moins sévère si une mutation nulle supplémentaire dun allèle Hb-alpha • Ou si présence dun allèle de persistance dHb foetale Hb-gamma
Hémochromatose
avidité génétique excessive pour le Fer
• Gène majeur (HFE), transmission AR, cause absorption élevée du fer alimentaire • 10% porteurs, 0.25% homoz • Fer élevé cause dégats tissulaires chez une fraction des sujets: pénétrance incomplète
Une minorité des sujets mutés
(biallélique) HFE développent
un ou des dégâts tissulaires
• Pénétrance
– Satu transferrine élevée: >90%
– Cirrhose hypertrophique avec
diabète bronzé: < 5%
