4A. Hérédité du complexe Flashcards
Congenital ≠ génétique ≠ héréditaire ≠ familial
• Congénital = phénotype présent à la naissance
• Génétique = dû à la variabilité du génome
• Familial = plus d’un cas chez des apparentés proches
• Héréditaire (sans plus de précision) = monogénique ou quasi
monogénique (ex: AD à pénétrance incomplete)
• Heritable = transmissible au descendant, au sens large.
Se dit également d’anomalies somatiques transmissibles aux
cellules filles
Hérédité monogénique, digénique,
oligogénique, multigénique
Hérédité digénique : entre simple et complexe Modèle intermédiaire entre le modèle monogénique (mendelien) et le modèle multigénique
Hérédité digénique d’une rétinite pigmentaire
Ex: Rétinite pigmentaire par mutations au 2 loci non-liés peripherin/RDS et ROM1. (Kajiwara et al. Science 1994) • malade si double hétérozygote (htz à 2 loci ¹). Pénétrance complète. – les parents simples htz sont sains – 1/4 des enfants seront atteints idem AR (génération II) • Mais sur les générations suivantes (génération III etc...) : – 1/4 des enfants des malades seront atteints : très différent d' AR • a et m sont 2 mutations rares, héritées indépendamment l’une de l’autre
Hérédité digénique,
1 mutation rare (m), 1 polym fréquent (p)
AD avec pénétrance <1
• Pénétrance = 1 si p présent chez
tout le monde
Gènes modificateurs
GÈNE MAJEUR: nécessaire mais pas suffisant
Gène modificateur: modifie pénétrance/expressivité
Monogenique, penetrance incomplete
• GENE MAJEUR: nécessaire, pas suffisant
– Maladié génétiquement liée au locus du gène majeur
• GENE(S) MODIFICATEUR(S)
– Un ou plusieurs polymorphismes
– Peuvent pénétrer plusieurs fois dans la même famille (ré-entrées)
– Donc pas de liaison à leurs loci
Polymorphisme genre de mutation
« mutation mineure »
Modèle du seuil “tout ou rien”
dia 48
Gene modificateur peut produire
• Effet tout ou rien sur le phénotype (pénétrance)
• Effet partiel sur le phenotype (expressivité)
– Couleur des yeux, entre le brun et le bleu
– Fond complexe des maladies mendeliennes
Géne(s) modificateur(s) = gène(s) mineur(s)
Les maladies génétiques simples ont un fond complexe
Fond (background) de plus en plus complexe <=> plus grande variabilité intrafamiliale
Pénétrance et expressivité des différentes manifestations
Hérédité monogénique sur fond complexe
• CF, drépano, polypose,…: phénotype varie entre sibs.
• Pénétrance incomplète; expressivité variable.
• Dépend de facteurs génétiques et non-génétiques
• “contexte génétique” “genetic background”
• Car “contexte génétique” contient un ou plusieurs gènes
modificateurs
– a-globin et HPFH dans b-globinopathies
Comment fonctionne gène modificateur ?
– Interaction moléculaire directe entre produits du gène “majeur” et
du gène modificateur
– Interaction ailleurs sur la même voie biochimique (pathway)
Gènes modificateurs de thalassémie beta
• Beta-thalassémie: maladie très sévère, AR mutations nulles des 2 allèles Hb-beta • Moins sévère si une mutation nulle supplémentaire dun allèle Hb-alpha • Ou si présence dun allèle de persistance dHb foetale Hb-gamma
Hémochromatose
avidité génétique excessive pour le Fer
• Gène majeur (HFE), transmission AR, cause absorption élevée du fer alimentaire • 10% porteurs, 0.25% homoz • Fer élevé cause dégats tissulaires chez une fraction des sujets: pénétrance incomplète
Une minorité des sujets mutés
(biallélique) HFE développent
un ou des dégâts tissulaires
• Pénétrance
– Satu transferrine élevée: >90%
– Cirrhose hypertrophique avec
diabète bronzé: < 5%
Pénétrance dépend de
– Autres gènes
– Apports et pertes en fer
Hemochromatosis: HFE = major gene
dia 59
hémochromatose
Mutation HFE biallélique cause (presque) tjs une élévation du taux
de saturation de la transferrine sérique par le Fe
ne se remarque que si on en fait le dosage sanguin
• Cirrhose hypertrophique avec diabète bronzé apparaitra chez <2%
des sujets mutés HFE bialléliques
=> Élévation de saturation transferrine = endophénotype, mendelien et
AR, de la Cirrhose hypertrophique avec diabète bronzé, qui est un
phénotype complexe
Hérédité monogénique (mendelienne)
simple
• Gène Majeur, gène(s) modificateur(s)
• Hérédité digénique
• Hérédité oligogénique (quelques loci)
Hérédité multigénique (polygénique)
complexe
– traits phénotypiques quantitatifs (continus)
• poids et obésité, PA et HTA
• plusieurs gènes, chacun avec effet mineur : QTLs avec effet
additif
– traits discrets (dichotomiques, discontinus)
- apparition d’un NIDDM ; schizophr; mort par infar myoc.
* QTLs avec effets de seuils
A CONTINUUM OF GENETIC
COMPLEXITY
• High penetrance gene (single gene) • Moderate penetrance gene (major gene) • Low penetrance gene (complex trait)
Maladies fréquentes
identification des gènes responsables: pour quoi faire? ex
- Crohn, RCUH
- Lupus
- Cardiopathie ischémique
- Diabète
- Schizophrénie
- …
- …
Maladies fréquentes
identification des gènes responsables: pour quoi faire?
PERSPECTIVES
• Comprendre pathologie, pour traitement • Identifier sous-groupes de patients pour traitement (même phénotype, hétérogénéité génétique) • Prévoir maladie, pour prévention (?)
Take home messages
• Gènes majeurs causent hérédité (quasi) mendelienne
• Gènes mineurs modifient l’effet du gène majeur
• Les maladies monogéniques elles-memes ont souvent un fond complexe, dû
à des gènes modificateurs multiples + environnement
• Gène majeur et modificateur(s) interagissent dans une meme voie
biologique (pathway)
• Hérédité digénique « classe composite » si 2 gènes suffisent à pénétrance
complète du phénotype. L’un est le gène majeur.
• Hérédité complexe si absence de gène majeur
• QTLs multiples expliquent bien les variables continues, gaussiennes
• QTLs multiples avec seuil expliquent bien les variables discontinues à
hérédité complexe
• Endophénotypes montrent hérédité plus simple, parfois mendelienne
• En général, hérédité complexe résulte de gènes multiples ET l’ensemble de
ces gènes n’ont qu’une pénétrance limitée (prédisposition), rôle important
des facteurs d’environnement
