2B. Hérédité monofactorielle, monogénique Flashcards
ex d’interactions de gènes
1. Siamese cat Himalayan mouse Himalayan rabbit t-sensitive allele in C gene of colour deposition. Recessive. Ch/Ch prevents colour deposition in warmer parts of the body 1. Albino cat: No pigment produced (tyrosinase -/- )
Þ What is the
phenotype of
1 + 2 ?
Þ Siamese albino = ?
épistasis
epistatic gene (Albino) masks the effect of another gene (Siamese) Albino gene « sits over » siamese gene to produce phenotype
hémophilia
• Défaut de la coagulation. Maladie rare: 1/10.000
• Défaut de la coagulation. Maladie rare: 1/10.000
• Cette famille indique que la maladie doit être génétique et
monofactorielle par une mutation du chromosome X dia 77
Dystrophie musculaire de Duchenne (DMD)
• 1/10,000 naissances
• Garçons, presque toujours
• Disparition progressive des
fibres musculaires
Liaison au chromosome X :
mutation hémizygote chez le male
=> transmission oblique du phénotype dia 80
• Ex: hémophilies; myopathie de Duchenne; …
• Toutes les filles d’un homme atteint seront vectrices.
• Tous les garçons d’un homme atteint seront indemnes car
auront reçu le chromosome Y.
• Transmission de mâle à mâle exclut liaison au chromosome X.
• Pas toujours récessif chez femme vectrice (= htz porteuse
Risque de récurrence d’un phénotype très
rare lié au chromosome X
• Les hommes ne transmettent jamais à leurs fils • Toutes les filles d’un homme porteur sont porteuses Quelles sont les autres femmes nécessairement vectrices dans cette famille?
Inactivation dun chromosome X
• Étape précoce du
développement
• random
dia 87 88 89
Néomutation de gène du X
soit chez le patient,
soit chez sa mère
Néomutation: 1. Soit chez le patient: – mutation de l'ovule maternel 2. Soit chez la mère du patient – mutation ovule grand-matl – mutation spermatozoïde grand-patl
Néomutation gène de l’X : le + svt
spermatozoïde grand-paternel
De fait, pour DMD apparue de novo, on constate que 65% des mères portent la mutation, malgré absence d'histoire familiale préalable. • Mais pour la plupart des autres maladies liées à X, >85% des mères portent la mutation
• Car plus grande contribution de mutations
ponctuelles, +fréquentes dans testic que
dans ovaire (cf nb de mitoses).
• Âge du grand-père maternel à l’origine de
la mutation est, en moyenne, plus élevé
lors de la conception de la mère vectrice
qu’âge moyen des grand-pères maternels
de population générale
Pseudo-autosomal regions
• On X and Y • Escape X-inactivation • Recombine by crossing-over • AD (or AR) heredity, not X-linked – eg, SHOX mutations • SRY very close to Y-PAR – Too centromeric cr-ov cause XX males
Pseudo-autosomal inheritance
• A few phenotypes • Eg: SHOX gene – linked dyschondrosteosis • Male to male transmission, male and female affected… if dominant: AUTOSOMAL DOMINANT pattern • Or AUTOSOMAL RECESSIVE: Langer mesomelic dysplasia • « 24th chromosome »
Hétérogénéité génétique
• Deux gènes différents peuvent causer un phénotype
identique (ou presque identique)
– Ex: F8 et F9 causent hémophilie cliniquement indistinguable
(par hasard F8 et F9 sont sur chr.X)
– 2 genes (BRCA1 & BRCA2) causent risque héréditaire de
cancer du sein ou de l’ovaire
– 20 gènes différents causent MCPH
– Surdité prélinguale AR: >20 gènes différents
• Chaque gène cause un phénotype monogénique
• Ne pas confondre avec hérédité multigénique !
hétérogéneité génétique
• Microcéphalie primaire : phénotype très rare, AR • Hétérogénéité génétique – MCPH1 – MCPH2 – MCPH3 – MCPH4 – MCPH5 – MCPH6 – MCPH7 – MCPH8 – … • Devant nouvelle famille de MCPH comme celle-ci, on ne peut deviner cliniquement quel est le gène causal • MONOGENIQUE et AR dans chaque famille
phénocopie
phénotype de cause non-génétique
indistinguable d’un phénotype de cause génétique
Hérédité monofactorielle
- Monogénique
- Chromosomique
- Mitochondriale
gene-environnement interaction
• Acute intermittent
porphyria (AIP)
• Phenylketonuria
(PKU)
Acute Intermittent Porphyria (AIP)
• Autosomal dominant, with reduced penetrance
• Results from partial loss of an enzyme
• Metabolite (PBG) builds upstream of block when
metabolic flow is induced in the pathway
• Metabolite (PBG) is toxic and causes symptoms of AIP
AIP pathogenesis
Partial loss of enzyme porphobilinogen (PBG) deaminase (in liver cells) • Clinically silent in most carriers d-ALA-synthase is the regulated enzyme d-ALA synthase can be induced by some drugs (eg phenobarbital) or caloric restriction (metabolic stress) or ethanol • Then PBG builds up • PBG causes neuro-visceral symptoms of AIP
AIP : heredity
• AD, reduced penetrance • Heterozygous mutation • Mutation causes loss of function of one allele • 50% enzymic activity remains, OK for most individuals, lifelong • If metabolic stress, or exposure to phenobarbital or other inducing drugs => 50% activity is no longer enough => PBG ↑ too much > symptoms
Phenylketonuria (PKU)
PKU is a disease with progressive intellectual deficiency in children • Results from complete enzymic block of PAH (in liver) • Phe ↑↑ upstream of block • Phe causes progressive brain damage > intellectual deficiency • Treatment = diet : – Low Phe , high Tyr PAH enzymic block < biallelic mutations in gene coding for PAH Causing total loss of function
Maternal transmission
mtDNA mutation
• 100 – 1000 mitoch/cell • Few genomes/mitoch • mtDNA: 16 kb • Encode some components of mitochondrial respiratory chain complexes • Variable phenotypes – Mostly neuro-muscular • MATERNAL INHERITANCE • Disease or susceptibility – Hearing loss ¬ aminosides • Other components <= nucl. genes • Respiratory chain defects: >1/10,000
heteroplasmy
• Normal and mutated mtDNA
mixed in one cell:
« intracellular mosaic »
• TRESHOLD EFFECT
• Normal and mutated mtDNA
mixed in one cell:
« intracellular mosaic »
• TRESHOLD EFFECT
Mitotic
segregation
• Random distribution of
mitoch to daughter cells
• Modifies heteroplasmy
=> modifies clinical course
Respiratory chain disorders
mt DNA
nuclear DNA
Respiratory chain disorders : mt DNA
– Maternal inheritance
– Heteroplasmia, treshold
effect
– Mitotic segregation
Respiratory chain disorders : nuclear ADN
– AD
– AR
– X
Hérédité multifactorielle
• Nb allèles (nb « gènes ») + facteurs d’environnement
• Si Nb allèles seuls suffisent à produire phénotype
= hérédité multigénique (bcp moins fréqt que multifactor
Toutes les maladies génétiques ne sont pas héréditaires.
Pour être malade, il faut avoir hérité (par exemple) une combinaison dau moins trois allèles « mutés » La maladie ne sera pas héréditaire, néanmoins, les jumeaux vrais seront concordants Exemple: diabète de type II (obèse)
Maladies multigéniques/multifactorielles, prédispositions.
Sera malade, celui qui présente un génotype particulier,
par exemple, au niveau de trois loci,
et qui aura rencontré un environnement particulier,
tels:
un virus, un médicament, un régime alimentaire,
le tabac……
(Les jumeaux monozygotiques seront souvent concordants)
Exemples de maladies multigéniques/multifactorielles:
- le diabète insulinodépendant
- l’hypertension
- l’obésité….
[même raisonnement pour des caractéristiques non pathologiques
Taille (height)
• Trait (phénotype) multifactoriel:
nb allèles (nb « gènes ») + environnement
• Jumeaux Mz partagent ces nb allèles + les facteurs
d’environnement
• Jumeaux Dz partagent 50% de ces nb allèles + les
facteurs d’environnement
In small families, it may be difficult to identify
mode of heredity
• Recessive? • Dominant with low expressivity in affected parent ? ¾ (forme fruste) ? • Dominant with incomplete penetrance in carrier parent? • Dominant, neomutation ? • X chromosome-linked ? • Multigenic/ Multifactorial ? • Mitochondrial ? • Non genetic ?
Take home messages
• Traits monogéniques suivent hérédité mendelienne
• Risques héréditaires calculables (50%, 25%, …)
• Néomutations compensent fitness dans AD et X-linked
• Pénétrance et expressivité modifient le phénotype
• Consanguinité augmente risque de phenotype AR
• Épistase révèle interactions entre gènes
• Filles sont mosaïques pour expression d’un X
• Hétérogénéité génétique de maladies monogéniques
≠ hérédité multigénique
