2.A Hérédité monofactorielle, monogénique Flashcards
Neomutation germinale
• Touche un allèle • Dans un gamète • hétérozygote • Peut être léthal in utero • Ou totalement asymptomatique • Ou entre les deux: phénotype observable chez le sujet porteur de la mutation heterozygote
Achondroplasia
FGFR3 gene • Neomutations • Heterozygotes • Not ethnic Neomutation, France • Not present in MRCA
Néomutations
• Sporadiques, sans répartition ethnique
• Expliquent une fraction des cas de maladies AD
• Fraction reflète sévérité de la maladie
en terme d’aptitude à se reproduire
Proportion
néomutations Achondroplasie
90%
Néomutation
mutation de novo, fresh mutation
• Ostéogenèse imparfaite sévère.
Mutation hétérozygote d’un gène de procollagène, trame osseuse.
• Léthal en bas âge : fitness = 0
V/F New mutations are more frequent in male germ-line
+ paternal age effec
V
Early somatic mutation
may produce mosaic individual
dia 38
Mosaique
Néomutation génétique dans une cellule embryonnaire
Heterozygote
Effet phenotypique si dominant dans cellules mutées
Proportion dallèles mutés dans lindividu = 0 – 50%
NF1 segmentaire dia 40
NF1 dans une population de cellules du patient
Somatic mutation in embryo => Mosaic
dia 41 42
mosaïque
Proportion dallèles mutés dans lindividu =
0-50%
Mosaïque peut être somatique et/ou
germinale dia 44
Les mutations somatiques ne sont pas transmises à la descendance, mais les
mutations germinales peuvent l’être.
neomutation OI léthale
100 %
Mosaïque germinale (germ-line mosaic)
dia 46
Ostéogenèse imparfaite sévère. Maladie léthale, habituellement
sporadique: Néomutation d’un gène de procollagène
– 2 enfants atteints, parents asymptomatiques: car mosaïque germinale
chez l’un des deux parents (mutation dans une gonade, pas dans les os)
(germ-line mosaic)
OI léthale néomutations
98% *
* car 2% hérités < mosaïque germinale chez un parent
Transmission des maladies monogéniques
(un seul gène impliqué) dia 48
dia 48
analyse de pedigrees
dia 50
b-thalassemia (AR)
New pregnancy
risk
25%
dia 53
Mucoviscidose (cystic fibrosis, CF)
• 1/2500 nouveauxnés en Belgique • AR. 4% porteurs sains hétérozygotes. Nord > Sud ( et Ouest > Est) • CFTR. Défaut => mucus épais • DF508 º 75 % des allèles mutés (en Belgique) • Les autres mutations sont très hétérogènes. >100.
Réservoir de mutations récessives
• 1% de porteurs <=> 1/40.000 malades.
• Réservoir des mutations = hétérozygotes (sains)
= porteurs
• Pratiquement pas de néomutation
– ex: DF508 de CFTR: 3% de porteurs;
mutation apparue une fois il y a 7.000 ans
• Fréquence de la mutation dépend de l’histoire
de la population => répartition ethnique
– effet fondateur (Canadiens français et tyrosinémie…)
– avantage sélectif des hétérozygotes dans certaines
populations (Malaria et Hbp…)
Consanguinité et allèles identiques par
descente
• Un ancêtre proche porteur heterozygote et sain • Ici, parents sont cousins germains (issus de germains) • malade = homozygote : même mutation (m), héritée 2 x. • Boucle de consanguinité malade = homozygote vrai, « autozygote », dont les 2 allèles m et m sont identiques par descente (identical by descent, IBD)
Consanguinité cause un
risque de maladie récessive
– Pas plus de risque de maladie
dominante, ou X-linked
• Meme pédigrée, avec
représentation des conjoints
non-apparentés
c’est le même allèle, provenant de l’un des
ancêtres communs (où il est à l’état
hétérozygote), qui se retrouve à l’état
homozygote chez les enfants atteints
Consanguinité et fréquence mutation
• Nous sommes tous porteurs dune maladie génétique
= tous htz sains pour une mutation qui, si hmz, cause maladie
• Si mutation pas très rare dans population, couple peut être porteur de
mutation du même gène => risque descendance = 25%
• Si mutation très rare, en pratique seuls les couples de cousins en seront
tous les 2 porteurs
Pour une maladie AR, parents consanguins indique rareté de mutation
– Microcéphalie primaire: >50%
– Albinisme: 30%
– Mucoviscidose : <5%
% Microcéphalie primaire (consanguinité)
sup 50
% Albinisme
consanguinité
30
% mucoviscidose
consanguinité
< 5 %
consanguinité dans un cas de M+ rare
• Microcéphalie primaire • 1/100,000 naissances • AR • Ici, grande famille avec 2 boucles de consanguinité • Un des aïeux, génération I, devait être porteur
microcéphalie 1 aire
• Petit cerveau 500ml >< 1500 ml • Développement initial normal • Retard de langage • Déficit intellectuel • Mais sinon OK
epistasis
Des gènes non alléliques (des loci différents) peuvent
dépendre l’un de l’autre pour l’expression de leur
fonction
–> apparente transgression de la loi de ségrégation
indépendante
allèle létaux
- récessifs: les hétérozygotes sont N les homozygotes sont "absents". - dominants: l'effet létal doit être tardif pour que la maladie se transmette (ex Huntington).
pénétrance
exprimée en % des individus ayant un génotype donné
et qui expriment le phénotype attendu
expressivité
mesure le degré d’expression d’un génotype pénétrant
FAIBLE, INTERMEDIAIRE ou FORTE
