2.A Hérédité monofactorielle, monogénique

Question 1

Neomutation germinale

Answer 1

• Touche un allèle
• Dans un gamète
• hétérozygote
• Peut être léthal in utero
• Ou totalement
asymptomatique
• Ou entre les deux:
phénotype observable
chez le sujet porteur de la
mutation heterozygote

Question 2

Achondroplasia

Answer 2

FGFR3 gene
• Neomutations
• Heterozygotes
• Not ethnic
Neomutation, France • Not present in MRCA

Question 3

Néomutations

Answer 3

• Sporadiques, sans répartition ethnique
• Expliquent une fraction des cas de maladies AD
• Fraction reflète sévérité de la maladie
en terme d’aptitude à se reproduire

Question 4

Proportion

néomutations Achondroplasie

Answer 4

90%

Question 5

Néomutation

mutation de novo, fresh mutation

Answer 5

• Ostéogenèse imparfaite sévère.
Mutation hétérozygote d’un gène de procollagène, trame osseuse.
• Léthal en bas âge : fitness = 0

Question 6

V/F New mutations are more frequent in male germ-line

+ paternal age effec

Answer 6

V

Question 7

Early somatic mutation

may produce mosaic individual

Answer 7

dia 38

Question 8

Mosaique

Answer 8

Néomutation génétique dans une cellule embryonnaire
Heterozygote
Effet phenotypique si dominant dans cellules mutées
Proportion d􀀃allèles mutés dans l􀀃individu = 0 – 50%

Question 9

NF1 segmentaire dia 40

Answer 9

NF1 dans une population de cellules du patient

Question 10

Somatic mutation in embryo => Mosaic

Answer 10

dia 41 42

Question 11

mosaïque

Proportion d􀀃allèles mutés dans l􀀃individu =

Answer 11

0-50%

Question 12

Mosaïque peut être somatique et/ou

germinale dia 44

Answer 12

Les mutations somatiques ne sont pas transmises à la descendance, mais les
mutations germinales peuvent l’être.

Question 13

neomutation OI léthale

Answer 13

100 %

Question 14

Mosaïque germinale (germ-line mosaic)

Answer 14

dia 46
Ostéogenèse imparfaite sévère. Maladie léthale, habituellement
sporadique: Néomutation d’un gène de procollagène
– 2 enfants atteints, parents asymptomatiques: car mosaïque germinale
chez l’un des deux parents (mutation dans une gonade, pas dans les os)
(germ-line mosaic)

Question 15

OI léthale néomutations

Answer 15

98% *

* car 2% hérités < mosaïque germinale chez un parent

Question 16

Transmission des maladies monogéniques

(un seul gène impliqué) dia 48

Answer 16

dia 48

Question 17

analyse de pedigrees

Answer 17

dia 50

Question 18

b-thalassemia (AR)
New pregnancy
risk

Answer 18

25%

dia 53

Question 19

Mucoviscidose (cystic fibrosis, CF)

Answer 19

• 1/2500 nouveauxnés
en Belgique
• AR. 4% porteurs
sains hétérozygotes.
Nord > Sud
( et Ouest > Est)
• CFTR. Défaut =>
mucus épais
• DF508 º 75 % des
allèles mutés
(en Belgique)
• Les autres mutations
sont très
hétérogènes. >100.

Question 20

Réservoir de mutations récessives

Answer 20

• 1% de porteurs <=> 1/40.000 malades.

• Réservoir des mutations = hétérozygotes (sains)
= porteurs

• Pratiquement pas de néomutation
– ex: DF508 de CFTR: 3% de porteurs;
mutation apparue une fois il y a 7.000 ans
• Fréquence de la mutation dépend de l’histoire
de la population => répartition ethnique
– effet fondateur (Canadiens français et tyrosinémie…)
– avantage sélectif des hétérozygotes dans certaines
populations (Malaria et Hbp…)

Question 21

Consanguinité et allèles identiques par

descente

Answer 21

• Un ancêtre proche porteur
heterozygote et sain
• Ici, parents sont cousins germains
(issus de germains)
• malade = homozygote :
même mutation (m), héritée 2 x.
• Boucle de consanguinité
malade = homozygote vrai,
« autozygote », dont les 2 allèles m
et m sont identiques par descente
(identical by descent, IBD)

Consanguinité cause un
risque de maladie récessive
– Pas plus de risque de maladie
dominante, ou X-linked

• Meme pédigrée, avec
représentation des conjoints
non-apparentés

c’est le même allèle, provenant de l’un des
ancêtres communs (où il est à l’état
hétérozygote), qui se retrouve à l’état
homozygote chez les enfants atteints

Question 22

Consanguinité et fréquence mutation

Answer 22

• Nous sommes tous porteurs d􀀃une maladie génétique
= tous htz sains pour une mutation qui, si hmz, cause maladie
• Si mutation pas très rare dans population, couple peut être porteur de
mutation du même gène => risque descendance = 25%
• Si mutation très rare, en pratique seuls les couples de cousins en seront
tous les 2 porteurs
Pour une maladie AR, 􀀂 parents consanguins indique rareté de mutation
– Microcéphalie primaire: >50%
– Albinisme: 30%
– Mucoviscidose : <5%

Question 23

% Microcéphalie primaire (consanguinité)

Answer 23

sup 50

Question 24

% Albinisme

consanguinité

Answer 24

30

Question 25

% mucoviscidose

consanguinité

Answer 25

< 5 %

Question 26

consanguinité dans un cas de M+ rare

Answer 26

• Microcéphalie primaire
• 1/100,000 naissances
• AR
• Ici, grande famille avec
2 boucles de
consanguinité
• Un des aïeux,
génération I, devait
être porteur

Question 27

microcéphalie 1 aire

Answer 27

• Petit cerveau
500ml >< 1500 ml
• Développement
initial normal
• Retard de
langage
• Déficit intellectuel
• Mais sinon OK

Question 28

epistasis

Answer 28

Des gènes non alléliques (des loci différents) peuvent
dépendre l’un de l’autre pour l’expression de leur
fonction
–> apparente transgression de la loi de ségrégation
indépendante

Question 29

allèle létaux

Answer 29

- récessifs: les hétérozygotes sont N
les homozygotes sont "absents".
- dominants: l'effet létal doit être tardif pour
que la maladie se transmette
(ex Huntington).

Question 30

pénétrance

Answer 30

exprimée en % des individus ayant un génotype donné

et qui expriment le phénotype attendu

Question 31

expressivité

Answer 31

mesure le degré d’expression d’un génotype pénétrant

FAIBLE, INTERMEDIAIRE ou FORTE