4- Pharmacologie 2.1 COPY Flashcards
1
Q
Quel est le processus de «distribution»
A
Processus par lequel medicament quitte circulation sanguine et diffuse dans l’espace extravasculaire (tissus cibles).
Ainsi, selon les caractéristiques physico-chimiques du médicament et la présence de transporteurs membranaires, la distribution sera plus ou moins grande.
2
Q
3 compartiments de distribution pour le médicament
A
C) Dans le sang (concentration plasmatique HAUTE)
A) Dans le sang + dans certaines organes (concentration plasmatique plus BASSE)
B) Dans le sang + multiples organes + muscles et tissus adipeux (concentration plasmatique TRÈS BASSE).
3
Q
Mesure de la distribution? Comment se fait la distribution?
A
(1) Mesure = le volume de distribution (Vd).
(2) On assume que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène.
4
Q
Quel est le Vd (volume de distribution)
A
Vd = rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp).
DÉFINITION: Le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe (en supposant que le médicament se distribue de façon homogène dans le sang et les tissus).
un genre d’indicateur de comment le medicament se distribue dans ton corps
Le volume d’eau requit pour dissoudre une dose de médicament en respectant sa concentration plasmatique
5
Q
Comment calculer le Vd (volume de distribution)
A
Dose/concentration plasmatique.
6
Q
Le volume de distributiion n’est en fait qu’un ….
A
volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique. C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée.
7
Q
Enumère les étapes de la distribution d’un médicament
A
Territoire vasculaire (où tu vas avoir le sang) –> espace interstitiel –> traverser membrane cellulaire –> cellules –> dissolution dans l’eau/fixation aux récepteurs spécifiques ou non spécifiques
Ce qui déclenche ultimement une réponse pharmacologique.
8
Q
4 paramètres du méd. qui influencent distribution
A
- Caractéristiques physico-chimiques.
- Liaison aux protéines plasmatiques (Pp).
- Liaisons aux protéines tissulaires.
- Perfusion tissulaire.
9
Q
3 caractéristiques physico-chimiques qui influencent la vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament
A
- Poids moléculaire
- Liposolubilité
- Rapport ionisé/non-ionisé à pH 7.4
10
Q
V ou F
Un plus gros poids moléculaire accélère la vitesse et l’étendue de la distribution
A
Faux
GROS poids, difficulté à traverser membrane cellulaire
11
Q
V ou F
Un petit Vd (volume de distribution) signifie que le médicament est moins distribué dans les tissus
A
Vrai
12
Q
V ou F
Un médicament très liposoluble aura de la difficulté à se distribuer
A
Faux
Liposoluble = traverse bien membranes cellulaires
13
Q
V ou F
Un médicament avec un haut rapport ionisé/non-ionisé se distribue bien
A
Faux
Les molécules ionisées traversent mal les membranes cellulaires
14
Q
Un médicament qui diffuse mal à travers les membranes cellulaires requiert l’aide de __________?
A
Transporteurs membranaires :
- D’entrée (OATP, OCT, OAT).
- De rejet (MDR1).
15
Q
2 états d’un médicament en contact avec protéines plasmatiques (Pp) + particularité de l’équilibre
A
- Libre (M)
- Fixé (M-Pp)
Lorsqu’un médicament entre dans le sang, il entre en contact avec des protéines plasmatiques (PP), auxquelles il se fixe en établissant un équilibre réversible entre la concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament fixé (M-Pp) (aux protéines plasmatiques justement).
16
Q
Quel est la fraction libre du médicament
A
[fp= M/(M+M-Pp)].
La fraction libre du médicament est une constante INDÉPENDANTE des variations des concentrations plasmatiques. Elle dépend des concentrations libres et fixé dans le sang ET les tissus.
17
Q
V ou F
Le médicament libre (M) dans le sang est en équilibre réversible avec le médicament fixé (M-Pp)
A
Vrai
18
Q
V ou F
La fraction libre du médicament (fp) varie avec les concentrations plasmatiques du médicament
A
FAUX.
fp; est une constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament.
19
Q
Les médicament acides
(ex. antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsants, anti-inflammatoires et certains antibiotiques) **se lient préférentiellement à **.
A
L’albumine plasmatique
Poids moléculaire = 69 000 daltons.
20
Q
Les médicaments basiques (ex. β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs) se fixent à _.
A
L’α1-glycoprotéine acide.
Poids moléculaire = 40 000 daltons.
21
Q
Poids moléculaire albumine
A
69 000 Daltons.
22
Q
Poids moléculaire α1-glycoprotéine acide
A
40 000 Daltons.
23
Q
Facteurs qui influencent liaison entre medicament et Pp
A
- KAP (constante d’affinité entre le méd. et la Pp)
- Nombre de site de liaisons par mole de protéine (n).
24
Q
Concentration d’albumine habituelle dans le plasma
A
0.6 mmol/l (4 gr/100 ml)
25
Combien de sites de liaison sur l'albumine
2
26
Capacité max. de liaison (à un médicament) de l'albumine et comment est la liaison par rapport à la concentration du méd.?
L'albumine possède 2 sites de liaison et a une concentration de 0.6 mmol/L. Capacité de se lier à un médicament est donc : **1.2 mmol/L**.
(*0.6mmol/l x 2*)
**NOTE** *La plupart des médicaments ont besoin d'une concentration bcp plus petite pour avoir un effet. Les sites de liaisons de l'albumine sont donc loins d'être saturés. Dans ces conditions, LIASON EST INDÉPENDANTE DE LA CONCENTRATION DU MÉDICAMENT.*
27
V ou F
Il existe des médicaments qui approche la saturation de l'albumine (1.2 mmol/L)
Vrai
*mais très peu*
28
V ou F
Si la concentration du médicament approche le seuil de saturation Pp, sa fraction libre change si on ajoute un méd dans le plasma
Vrai
*Bien que la fp soit une constante, quand le médicament approche seuil de saturation, un ajout de médicament dans le plasma **augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée**. Doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active.*
**Rappel : la concentration libre est la concentration qui est efficace (pharmacologiquement active) du médicament.**
29
V ou F
Les sites de liaison de l'albumine sont compétitifs
Vrai
*L'albumine peut lier plusieurs médicaments*.
30
Expliquer le lien entre la fraction libre et le concept de compétition sur le site de l'albumine entre 2 médicaments.
Si deux médicaments (A et B) administrés en même temps compétitionnent pour la liaison à l'albumine, l’administration de B pourra réduire la liaison de A et augmenter sa fraction libre (*plus de médicament A non lié*). Pour ce faire, B doit occuper une proportion signification de sites de liaison.
*Peu de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, seulement une faible proportion des sites disponibles. Les sulfamidés sont une exception, parce qu’ils occupent environ 50% des sites de liaison à concentrations thérapeutiques et ils peuvent donc ainsi déplacer d’autres médicaments.*
31
Est-ce qu'il y a compétition de liason des médicaments en pratique clinique?
Oui, mais RARE que la dose du médicament sature l'albumine (juste sulfamidés).
32
Médicament COMPÉTITIF qui occupe 50% des sites à concentrations thérapeutiques
Sulfamidés.
33
Quand le Vd est grand, la concentration plasmatique du médicament est ______
**Faible**.
*Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif.*
34
Quand le Vd est petit, la concentration plasmatique du médicament est ______
Haute.
*si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative. Si l’index thérapeutique de ce médicament est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes.*
35
V ou F
Si le Vd est **petit**, le médicament déplacé par l’albumine pour aller vers les tissus est petit et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative.
**Vrai**.
Vd petit veut dire que médicament reste dans le sang.
**Ici, une augmentation de med signifierait une augmentation de fraction libre.**
36
Décrit liposolubilité et poids moléculaire des protéines plasmatique
Liposolubilité : Faible.
Poids moléculaire: Élevé.
*Ceci prévient leur passage intracellulaire. Les médicament qui y sont liés sont églament limités.*
37
Ecq les Pp traversent les membranes cellulaires donc comment affecte-elle la distribution d'un méd, dans l'organisme
**Non**
- *peu liposoluble et très grosses/lourdes (poid moléculaire)*
- **La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans l’organisme**.
38
Nomme les 3 "équilibres" en lien avec la distribution d'un med.
*Le médicament libre dans le sang (M) diffuse vers l’espace interstitiel et il est exposé à des protéines tissulaires (PT) auxquelles il peut se fixer (MT-PT) en fonction d’une constante d’affinité KAT.*
Ainsi, trois équilibres s'établissent :
1. Dans le sang entre **M et M-Pp** modulé par l'affinité KAP.
2. Entre le **médicament libre dans le sang (M) et le médicament libre dans les tissus (MT)** modulé par le gradient de concentration.
3. Entre **MT et MT-PT** (*médicament libre dans le tissus et médicament dans le tissu lié aux protéines tissulaires. C'est comme l'équilibre 1 mais pr les tissus) *modulé par l'affinité KAT.
39
Équilibre M et M-Pp libre dans le sang et lié à une protéine plasmatique est modulé par
KAP (des Pp)
Constante d'affinité des pour les protéines plasmatiques (dans le sang).
40
Équilibre M - Mt (libre dans le sang et libre dans les tissus) est modulé par
Gradient de concentration du méd (*dans quel direction il est diffusé??*).
41
Équilibre Mt - Pt (libre dans les tissus et lié au Pt) est modulé par
KAT
Constante d'affinité des Pt (*du médicament tissulaire pour les protéines tissulaires*).
42
Distribution du médicament si
KA**P** > KA**T**
1. Majorité du médicament reste dans le **sang** (*retenu par les Pp*).
2. Vd est **petit**.
43
Distribution du médicament si
KA**P** < KA**T**
1. Médicament se déplace davantage vers les **tissus** (*retenu par les Pt*).
2. Vd est **grand**.
44
6 médicaments avec KAP élevée (>70% fixé Pp).
1. Anticonvulsants.
2. Anti-inflammatoires non stéroîdiens (AINS).
3. Antidiurétiques oraux.
4. Anticoagulants.
5. Certains antibiotiques.
6. Diurétiques (fait uriner +).
Les meds **acides**.
*On sait que lorsque la constante d'affinité plasmatique est grande comme celle-ci, le Vd est aussi petit.*
45
Qu'est qui explique le cas d'un médicament hautement fixé aux **Pp** mais qui a un **grand** Vd ? + quels types de méd
KAT > > > KAP
*Le médicament a encore PLUS d'affinité au Pt (ex. antidépresseurs tricycliques, antipsychotiques, antiarythmiques, β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques et morphine)*
*Les meds* **BASIQUES**
*Lorsqu’un médicament est hautement fixé aux protéines plasmatiques en raison d’une affinité KAP élevée mais que l’affinité des protéines tissulaires est encore plus grande, le médicament se fixe de préférence aux protéines tissulaires. Ceci explique pourquoi un médicament qui est grandement fixé aux protéines plasmatiques peut également avoir un grand Vd, si KAT >> KAP.*
46
*Les meds* **BASIQUES** ayant KAT très grand (*tout en ayant une KAP élevée aussi*).
antidépresseurs tricycliques,
antipsychotiques,
antiarythmiques,
β-bloqueurs,
bloqueurs des canaux calciques et
morphine
47
Débit sanguin systémique.
6 L/min
*le volume sanguin total est pompé par le coeur chaque minute*
48
V ou F
La distribution **sanguine** d'une substance est complète en quelques minutes
Vrai.
*Pcq justement le coeur pompe tellemetn de sang chaque minute.*
49
V ou F
Les tissus mieux perfusés sont les premiers à recevoir de grandes doses de médicament.
Vrai
*Pour atteindre et se distribuer dans les tissus, le médicament doit être transporté dans le sang. Les tissus très bien perfusés reçoivent de grandes quantités de médicament très rapidement, et les tissus moins bien perfusés, reçoivent le médicament plus tardivement et plus lentement*.
50
Territoire à équilibre rapide (V1) en **% du poids corporel**
51
Territoire à équilibre lent (V2) en **% du poids corporel**
52
Tissus du territoire à équilibre rapide (V1)
Reins
Foie
Cœur
Poumons
Rate
Intestin
Cerveau
53
Tissus du territoire à équilibre lent (V2)
Muscles
Peau
Tissus adipeux
Os
54
V ou F
Tissus du territoire à équilibre lent (V2) sont plus perfusés
Faux
*moins perfusés*
55
Perfusion des tissus du territoire à équilibre rapide (V1)
70% débit cardiaque
56
Perfusion des tissus du territoire à équilibre lent (V2)
30% débit cardiaque
57
V ou F
Si la perfusion tissulaire diminue, la vitesse de distribution va diminuer
Vrai
*le médicament ne va pas dans les tissus et reste dans le sang. Ainsi, les concentrations plasmatiques demeureront élevées plus longtemps.*
58
V ou F
L'hypotension ou état de choc ralentit la vitesse de distribution
Vrai
*Hypotension --> moins de perfusion --> vitesse de distribution sanguine plus lente*.
59
V ou F
L'hypotension ou état de choc diminue le volume de distribution (Vd)
Vrai
*Hypotension --> moins de perfusion --> plus de médicament dans le sang --> volume de distribution petit*.
60
2 processus déclenchés après la distribution du médicament dans les organes du compartiment V1 (*le sang*) et ils contribuent à quoi?
1. Élimination du médicament (foie/reins) dans V1
2. Distribution vers compartiment V2 (qui représente les tissus).
**Ces deux processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang.**
61
Décrire 1ère phase de distribution du médicament
1. Pénétration dans le sang.
2. Distribution rapide aux organes V1.
3. Début de élimination du médicament (foie/reins).
4. Distribution vers compartiment V2.
62
Explique la distribution vers V2
Concentration de médicament libre dans V2 augmente pendant que celle dans V1 diminue et après un certain temps **1-5h**:
- la concentration (C2) = concentration (C1) et le passage de médicament du compartiment V1 vers V2 cesse.
63
Nom de la 2e phase de distribution du médicament
**Redistribution du méd.**
*Suite à sa pénétration dans le sang, le médicament se distribue très rapidement dans les organes du compartiment V1 et ceci déclenche deux processus a) son élimination et b) sa distribution vers le compartiment V2. Ces deux processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang. La concentration de médicament libre dans V2 augmente progressivement pendant que celle dans V1 diminue et après un certain temps (1-5 heures), la concentration C2 finit par égaliser la concentration C1. En absence de gradient de concentration, le passage de médicament du compartiment V1 vers V2 cesse. Étant donné que l’élimination du médicament à partir de V1 continue, la concentration C1 devient plus petite que C2 et ainsi il se crée un gradient de concentration qui favorise le passage du médicament du compartiment V2 vers V1. C’est-à-dire qu’après l’atteinte d’un équilibre entre V1 et V2, le médicament qui était fixé aux tissus revient vers le sang. C’est ce qui s’appelle la redistribution du médicament. Dans cette deuxième phase, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de la vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations.*
64
Expliquer processus de **re**distribution du médicament et les concentration plasmatiques diminuent et augmentent en fonction de ... lors de la 2e phase?
C1 = C2
V1 continue à éliminer médicament donc C1 < C2
Gradient de concentration **VERS V1**
Médicament fixé aux tissus V2 revient vers le sang
**Dans cette 2e phase, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de la vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations.**
65
V ou F
Volume de distribution peut changer aux dépens de V1
FAUX, *cela se fait aux dépens des tissus du compartiment V2.*
*Ex: Si V2 augmente, par ex. parce qu’un patient gagne du poids, cela implique qu’une fraction plus grande de la dose du médicament se fixera aux tissus du compartiment V2. En conséquence, moins de médicament restera dans le compartiment V1 et ainsi, la concentration C1 sera plus petite.*
66
V ou F
Si V2 augmente une plus grande fraction du médicament se se fixera aux tissus V2
Vrai
67
V ou F
Si V2 augmente il y aura plus de médicament dans V1 + conséquence
Faux
*En conséquence, moins de médicament restera dans le compartiment V1 et ainsi, la concentration C1 sera plus petite.*
68
Effet sur la vitesse d'élimination (dE/dt) quand V2 augmente
La diminution de C1 entraîne une **réduction de la vitesse d’élimination dE/dt** qui est égale au produit de kel par C1.
**dE/dt = kel x C1** *et C1 est moins haute car médicament reste dans V2*.
DONC UN GROS TAS VA AVOIR UNE VITESSE D'ÉLIMINATION PLUS PETITE
69
Effet sur Cmax et pente de déclin quand V2 augmente
*Ces changements qui sont une vitesse d’élimination plus lente ainsi qu’une plus grande quantité de médicament devant revenir de V2, se traduisent par :*
Cmax **diminue**
Pente de déclin **moins prononcée**
70
Pourquoi pente de déclin est moins prononcée quand V2 augmente?
1. Plus de médicament redistribué de V2 --> V1
2. Vitesse d'élimination plus lente
71
3 effets de l'augmentation du volume de distribution (ou en augmentant V2)
1. Baisses concentrations plasmatiques dans la phase initiale de la cinétique.
2. Hautes concentrations plasmatiques dans la phase terminale de la cinétique.
3. Prolongation de l’élimination du médicament.
| Tableau par coeur
72
Un volume de distribution plus petit ou plus grand, implique qu’il y a moins ou plus de médicament dans les tissus et plus ou moins dans le sang ce qui fait quoi à la réponse pharmacologique?
L’effet pharmacologique, sont inconnues ou tout au moins difficiles à prédire.
Hypothèse: La réponse pharmacologique pourrait alors être diminuée, augmentée ou non modifiée.
| Donc on ne peut pas vrm le prédire.
73
Synthèse d'albumine lors du vieillissement est
Diminuée.
74
V ou F
Fraction libre d'un médicament sera plus élevée chez l'aîné.
Vrai
*Viello en hypoalbuminémie donc moins de M-Pp*.
*Pendant le vieillissement, la synthèse de l’albumine est diminuée. De fortes doses peuvent saturer le nombre de sites de liaison aux protéines plasmatiques et ainsi augmenter la fraction libre de certains médicaments. De même, la présence de multiples médicaments combinés à l’hypoalbuminémie, comme cela est fréquent chez le vieillard, est un facteur qui contribue à augmenter les fractions libres d’un ou plusieurs médicaments. De plus, avec le vieillissement, la masse musculaire diminue alors que la masse du pannicule adipeux augmente.*
75
2 facteurs affectant la fraction libre d'un médicament lors du vieillissement
1. Hypoalbuminémie.
2. Moins de masse musculaire, plus de tissu adipeux.
76
Pathologies affectant distribution et cinétique d'un médicament
1. Insuffisance cardiaque.
2. Insuffisance rénale.
77
Expliquer effet de l'insuffisance cardiaque sur la distribution
Diminution perfusion tissulaire--> moins de médicament distribué (Beaucoup plus reste dans le sang, ce qui pourrait être toxique et on doit donc **diminuer jusqu'à 50% la dose du méd**).
78
Expliquer effet de l'insuffisance rénale sur la distribution
- Perte de liaison aux Pp par perte de protéine dans l'urine +.
- diminution du nombre de sites de liaisons (car des substrats endogène normalement éliminé par le rein vont se fixer à l'albumine).
- = moins de M-Pp et plus de M libre (donc, moins de distribution).
79
Pourquoi # de sites de liaison à l'albumine diminue en Ins. rénal ?
Substrats endogènes, normalement éliminés par le rein, se fixent à l’albumine.
80
2 compartiments de distribution particuliers
Cerveau
Placenta
81
Particularité de la distribution au cerveau
- Cellules endothéliales des capillaires cérébraux ont des ***jonctions serrées***.
- Médicament dépend ainsi d’un **transport transcellulaire** plutôt que d’un transport paracellulaire
82
Médicament se distribue initialement vers le compartiment ______
V1
83
Nom de la barrière créée par capillaires du cerveau
Barrière hémato-encéphalique
*(blood brain barrier BBB)*
84
Quelle caractéristique physico-chimique permet au médicament de traverser le BBB?
- Liposolubilité *des fractions ionisée et non-ionisée du médicament est donc un déterminant important de sa pénétration dans le cerveau*
**- Plus un médicament est liposoluble, plus il peut traverser la barrière hémato-encéphalique**
85
V ou F
Un médicament peut pénétrer le système nerveux central
Vrai
86
Comment un médicament pénètre le SNC ?
1. Déjà dit via un **transport transcellulaire** (traverse la BBB).
2. Via **transporteurs d'entrée spécifiques** normalement pour nutriments/substances endogènes et liquide céphalo-rachidien.
87
Mécanisme qui empêche pénétration du médicament dans le cerveau
Des transporteurs d'efflux sont exprimés sur les cellules endothéliales.
(présent sur coté luminal/sang).
88
V ou F
Infection bactérienne peut diminuer l'expression des transporteurs d'efflux en rapport avec le SNC
**Vrai**.
*Certaines pathologies présentant une réaction inflammatoire (infections bactériennes) peuvent diminuer l’expression des transporteurs membranaires dont ceux d’efflux permettant une meilleure pénétration des médicaments dans le SNC.*
89
3 déterminants physico-chimiques qui influence distribution ou le passage du méd au placenta
1. Liposolubilité.
2. Degré de liaison aux protéines plasmatiques (Pp).
3. Degré d’ionisation des acides et des bases faibles.
**The usual**.
## Footnote
Le transfert des médicaments au travers du placenta revêt une importance critique puisque beaucoup d’anomalies du fœtus en développement sont causées par des médicaments.
90
Comment le placenta se protège d'agents potentiellement toxiques
1. Transporteurs d’efflux travaillent à limiter l'exposition du foetus à des agents potentielleemnt toxiques.
91
V ou F
Le placenta est une barrière absolue contre le passage de médicament mère-feotus
Faux!
*Il existe même des transporteurs d'influx*
92
V ou F
Le foetus est exposé à presque tous les meds administré à sa mom
Vrai
93
Pourquoi faut-il augmenter les doses de médicaments en cours de grossesse?
L'espace de distribution est beaucoup plus large (mom + foetus)
