4- Pharmacologie 2.1 Flashcards
Quel est le processus de «distribution»
Processus par lequel medicament quitte circulation sanguine et diffuse dans l’espace extravasculaire (tissus cibles).
Ainsi, selon les caractéristiques physico-chimiques du médicament et la présence de transporteurs membranaires, la distribution sera plus ou moins grande.
3 compartiments de distribution pour le médicament
C) Dans le sang (concentration plasmatique HAUTE)
A) Dans le sang + dans certaines organes (concentration plasmatique plus BASSE)
B) Dans le sang + multiples organes + muscles et tissus adipeux (concentration plasmatique TRÈS BASSE).
Mesure de la distribution? Comment se fait la distribution?
(1) Mesure = le volume de distribution (Vd).
(2) On assume que le médicament se distribue dans les tissus de l’organisme de façon homogène.
Quel est le Vd (volume de distribution)
Vd = rapport entre la quantité de médicament dans l’organisme (D) et sa concentration plasmatique (Cp).
DÉFINITION: Le volume d’eau dans lequel le médicament se dissout + le volume de tissu auquel il se fixe (en supposant que le médicament se distribue de façon homogène dans le sang et les tissus).
un genre d’indicateur de comment le medicament se distribue dans ton corps
Le volume d’eau requit pour dissoudre une dose de médicament en respectant sa concentration plasmatique
Comment calculer le Vd (volume de distribution)
Dose/concentration plasmatique.
Le volume de distributiion n’est en fait qu’un ….
volume apparent de distribution qui n’a rien à voir avec un volume anatomique. C’est une constante de proportionnalité entre une quantité administrée et une concentration sanguine retrouvée.
Enumère les étapes de la distribution d’un médicament
Territoire vasculaire (où tu vas avoir le sang) –> espace interstitiel –> traverser membrane cellulaire –> cellules –> dissolution dans l’eau/fixation aux récepteurs spécifiques ou non spécifiques
Ce qui déclenche ultimement une réponse pharmacologique.
4 paramètres du méd. qui influencent distribution
- Caractéristiques physico-chimiques.
- Liaison aux protéines plasmatiques (Pp).
- Liaisons aux protéines tissulaires.
- Perfusion tissulaire.
3 caractéristiques physico-chimiques qui influencent la vitesse et l’étendue de la distribution d’un médicament
- Poids moléculaire
- Liposolubilité
- Rapport ionisé/non-ionisé à pH 7.4
V ou F
Un plus gros poids moléculaire accélère la vitesse et l’étendue de la distribution
Faux
GROS poids, difficulté à traverser membrane cellulaire
V ou F
Un petit Vd (volume de distribution) signifie que le médicament est moins distribué dans les tissus
Vrai
V ou F
Un médicament très liposoluble aura de la difficulté à se distribuer
Faux
Liposoluble = traverse bien membranes cellulaires
V ou F
Un médicament avec un haut rapport ionisé/non-ionisé se distribue bien
Faux
Les molécules ionisées traversent mal les membranes cellulaires
Un médicament qui diffuse mal à travers les membranes cellulaires requiert l’aide de __________?
Transporteurs membranaires :
- D’entrée (OATP, OCT, OAT).
- De rejet (MDR1).
2 états d’un médicament en contact avec protéines plasmatiques (Pp) + particularité de l’équilibre
- Libre (M)
- Fixé (M-Pp)
Lorsqu’un médicament entre dans le sang, il entre en contact avec des protéines plasmatiques (PP), auxquelles il se fixe en établissant un équilibre réversible entre la concentration de médicament libre ou non-fixé (M) et la concentration de médicament fixé (M-Pp) (aux protéines plasmatiques justement).
Quel est la fraction libre du médicament
[fp= M/(M+M-Pp)].
La fraction libre du médicament est une constante INDÉPENDANTE des variations des concentrations plasmatiques. Elle dépend des concentrations libres et fixé dans le sang ET les tissus.
V ou F
Le médicament libre (M) dans le sang est en équilibre réversible avec le médicament fixé (M-Pp)
Vrai
V ou F
La fraction libre du médicament (fp) varie avec les concentrations plasmatiques du médicament
FAUX.
fp; est une constante indépendante des variations de concentrations plasmatiques du médicament.
Les médicament acides
(ex. antidiabétiques oraux, anticoagulants, diurétiques, anticonvulsants, anti-inflammatoires et certains antibiotiques) **se lient préférentiellement à **.
L’albumine plasmatique
Poids moléculaire = 69 000 daltons.
Les médicaments basiques (ex. β-bloqueurs, bloqueurs des canaux calciques, certains anti-arythmiques, morphine, salbutamol et certains antidépresseurs) se fixent à _.
L’α1-glycoprotéine acide.
Poids moléculaire = 40 000 daltons.
Poids moléculaire albumine
69 000 Daltons.
Poids moléculaire α1-glycoprotéine acide
40 000 Daltons.
Facteurs qui influencent liaison entre medicament et Pp
- KAP (constante d’affinité entre le méd. et la Pp)
- Nombre de site de liaisons par mole de protéine (n).
Concentration d’albumine habituelle dans le plasma
0.6 mmol/l (4 gr/100 ml)
Combien de sites de liaison sur l’albumine
2
Capacité max. de liaison (à un médicament) de l’albumine et comment est la liaison par rapport à la concentration du méd.?
L’albumine possède 2 sites de liaison et a une concentration de 0.6 mmol/L. Capacité de se lier à un médicament est donc : 1.2 mmol/L.
(0.6mmol/l x 2)
NOTE La plupart des médicaments ont besoin d’une concentration bcp plus petite pour avoir un effet. Les sites de liaisons de l’albumine sont donc loins d’être saturés. Dans ces conditions, LIASON EST INDÉPENDANTE DE LA CONCENTRATION DU MÉDICAMENT.
V ou F
Il existe des médicaments qui approche la saturation de l’albumine (1.2 mmol/L)
Vrai
mais très peu
V ou F
Si la concentration du médicament approche le seuil de saturation Pp, sa fraction libre change si on ajoute un méd dans le plasma
Vrai
Bien que la fp soit une constante, quand le médicament approche seuil de saturation, un ajout de médicament dans le plasma augmentera la concentration libre du médicament de façon disproportionnée. Doubler la dose d’un tel médicament pourra plus que doubler sa fraction libre, qui est la portion pharmacologiquement active.
Rappel : la concentration libre est la concentration qui est efficace (pharmacologiquement active) du médicament.
V ou F
Les sites de liaison de l’albumine sont compétitifs
Vrai
L’albumine peut lier plusieurs médicaments.
Expliquer le lien entre la fraction libre et le concept de compétition sur le site de l’albumine entre 2 médicaments.
Si deux médicaments (A et B) administrés en même temps compétitionnent pour la liaison à l’albumine, l’administration de B pourra réduire la liaison de A et augmenter sa fraction libre (plus de médicament A non lié). Pour ce faire, B doit occuper une proportion signification de sites de liaison.
Peu de médicaments utilisés en clinique affecte la liaison des autres médicaments parce qu’ils occupent, à des concentrations plasmatiques thérapeutiques, seulement une faible proportion des sites disponibles. Les sulfamidés sont une exception, parce qu’ils occupent environ 50% des sites de liaison à concentrations thérapeutiques et ils peuvent donc ainsi déplacer d’autres médicaments.
Est-ce qu’il y a compétition de liason des médicaments en pratique clinique?
Oui, mais RARE que la dose du médicament sature l’albumine (juste sulfamidés).
Médicament COMPÉTITIF qui occupe 50% des sites à concentrations thérapeutiques
Sulfamidés.
Quand le Vd est grand, la concentration plasmatique du médicament est ______
Faible.
Si le Vd est grand, le médicament déplacé de l’albumine se distribue en périphérie et le changement de la concentration plasmatique du médicament libre n’est pas significatif.
Quand le Vd est petit, la concentration plasmatique du médicament est ______
Haute.
si Vd est petit, le médicament déplacé de l’albumine ne se déplace pas vraiment vers les tissus et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative. Si l’index thérapeutique de ce médicament est faible, cette interaction peut avoir des conséquences cliniques importantes.
V ou F
Si le Vd est petit, le médicament déplacé par l’albumine pour aller vers les tissus est petit et l’augmentation de la fraction libre du médicament déplacé dans le plasma sera beaucoup plus significative.
Vrai.
Vd petit veut dire que médicament reste dans le sang.
Ici, une augmentation de med signifierait une augmentation de fraction libre.
Décrit liposolubilité et poids moléculaire des protéines plasmatique
Liposolubilité : Faible.
Poids moléculaire: Élevé.
Ceci prévient leur passage intracellulaire. Les médicament qui y sont liés sont églament limités.
Ecq les Pp traversent les membranes cellulaires donc comment affecte-elle la distribution d’un méd, dans l’organisme
Non
- peu liposoluble et très grosses/lourdes (poid moléculaire)
- La liaison aux protéines plasmatiques avec une affinité (KAP) élevée peut être un facteur limitant la distribution d’un médicament dans l’organisme.
Territoire à équilibre rapide (V1) en % du poids corporel
Territoire à équilibre lent (V2) en % du poids corporel
2 processus déclenchés après la distribution du médicament dans les organes du compartiment V1 (le sang) et ils contribuent à quoi?
- Élimination du médicament (foie/reins) dans V1
- Distribution vers compartiment V2 (qui représente les tissus).
Ces deux processus contribuent à la diminution rapide de la concentration dans le sang.
Expliquer processus de redistribution du médicament et les concentration plasmatiques diminuent et augmentent en fonction de … lors de la 2e phase?
C1 = C2
V1 continue à éliminer médicament donc C1 < C2
Gradient de concentration VERS V1
Médicament fixé aux tissus V2 revient vers le sang
Dans cette 2e phase, les concentrations plasmatiques diminuent en fonction de la vitesse d’élimination du médicament (contribution au déclin) et du retour du médicament de V2 qui augmente les concentrations.
Effet sur la vitesse d’élimination (dE/dt) quand V2 augmente
La diminution de C1 entraîne une réduction de la vitesse d’élimination dE/dt qui est égale au produit de kel par C1.
dE/dt = kel x C1 et C1 est moins haute car médicament reste dans V2.
DONC UN GROS TAS VA AVOIR UNE VITESSE D’ÉLIMINATION PLUS PETITE
Effet sur Cmax et pente de déclin quand V2 augmente
Ces changements qui sont une vitesse d’élimination plus lente ainsi qu’une plus grande quantité de médicament devant revenir de V2, se traduisent par :
Cmax diminue
Pente de déclin moins prononcée
3 effets de l’augmentation du volume de distribution (ou en augmentant V2)
- Baisses concentrations plasmatiques dans la phase initiale de la cinétique.
- Hautes concentrations plasmatiques dans la phase terminale de la cinétique.
- Prolongation de l’élimination du médicament.
Tableau par coeur
V ou F
Infection bactérienne peut diminuer l’expression des transporteurs d’efflux en rapport avec le SNC
Vrai.
Certaines pathologies présentant une réaction inflammatoire (infections bactériennes) peuvent diminuer l’expression des transporteurs membranaires dont ceux d’efflux permettant une meilleure pénétration des médicaments dans le SNC.
