4) Oncogénomique Flashcards
Cancer
- ensemble de maladies ayant des traits communs
- maladie maligne : si non traitée -> mort
traits communs des cancers
- croissance cell incontrôlée
- développement local (à l’endroit où il est apparu)
- capacité d’envahir le corps
cellules normales
- longévité définie
- cellules souches (primitives [jeunes]) : se divisent, maturité atteinte, meurent
V/F: les cellules ayant parvenu maturité perdent la capacité de se reproduire
VRAI
renouvellement cellulaire
remplacement cellules mortes par nouvelles cellules
cellules tumorales
- cellules immortelles : reproduction avec anomalies et RAPIDEMENT
- croissance incontrôlée : pas de mécanisme de régulateur, croissent toujours et développement clone
- perte discipline
V/F: les cellules tumorales peuvent former des tumeurs ou envahir des tissus
VRAI
V/F: le tissu cancéreux garde son organisation morphologique conditionnant la qualité fonctionnelle de ce tissu
FAUX -> il PERD son organisation morphologique
caractéristiques tumeurs bénines
- croissance lente
- aucune infiltration des tissus avoisinants
- évolution clinique favorable (n’entraine pas décès [verrue])
caractéristiques tumeurs malignes
- croissance rapide
- capable d’infiltrer les tissus voisins
- capable de former des métastases (si non traitée -> gnlrm fatale)
Hérésie
cancer =/= génétique (pas très clair)
- cancer causé par environnement
mythes
cancer = génétique
- quelques gènes = mutés
- cancer causé par mutations germinales
réalité
cancer causé par interaction entre les gènes et environnement
- effet environnement = modulé par facteurs génétiques
cancer = ?
- maladie génétique (gènes ou chromosomes altérés)
- maladie du génome
types d’altérations génétiques
- constitutives
- somatiques
cause maladies génétiques “classiques” chez humain
mutations germinales
cancer familial
plusieurs individus d’une même famille = atteints d’un certain type de cancer
HÉRÉDITAIRE -> 2 personnes pour générations
endroit changements génétiques
cellules germinales (reproductrices) d’un parent (sperme et ovule)
individu prédisposé
altération présente dans toutes les cellules du corps
conséquence mutation germinale
toute les cellules de l’enfant = touchées
V/F: >90% de l’ensemble des cancers est causé par des mutations somatiques (aléatoires [au hasard])
VRAI
changement génétique sporadique = ?
évènement aléatoire se produisant dans une cellule en particulier
cellules prédisposées (cell peau infectée -> affecte peau)
altération = SEULEMENT présente dans les cellules issues de la cellule originale altérée
V/F: les mutations somatiques sont héréditaires
FAUX -> elles sont NON héréditaires pcq cellules = prédisposées
V/F: l’oncogenèse = processus à évènements multiples
VRAI :
- PAS 1 seule mutation cause cancer
- mutations successives (m.s) prennent du temps donc les tumeurs DEVIENNENT malignes après ces m.s
- plusieurs lésions génétiques = retrouvées dans un même cancer
conséquences altérations génétiques (implication à tous les stades du développement tumoral)
- initiation de cancérogenèse
- résistance à apoptose
- cellules cancéreuses ne s’adaptent pas à environnement
- progression tumorale -> invasion, migration
- résistance thérapeutique -> surexpression gènes de survie
fonctions oncogènes (gènes altérés -> cancer)
- dirigent croissance cellulaire
- mutation dominante -> mutation frappe gène => GO cancer
fonctions gènes suppresseurs de tumeurs
- inhibent croissance cellulaire
- mutations récessives -> gènes WOAH (frein)
enlève 1 allèle -> autre fonctionnent toujours comme pédale de frein
V/F: les mutations = acquises (cas sporadiques)
VRAI
proto-oncogènes
famille de gènes ayant des fonctions cellulaires NORMALES
mécanismes d’activation d’oncogènes
- mutations ponctuelles
- insertions/délétions
- amplification ADN
- juxtapositions à d’autres séquences (à l’aide de translocations ou inversions)
type d’action chez proto-oncogène (récessive ou dominante)
DOMINANTE pcq activation 1 allèle = nécessaire
V/F: les formes activées des proto-oncogènes peuvent induire une transformation cellulaire
VRAI -> formes activées = mutations
rôles oncogènes
1) phosphorylation protéines
2) transmission signaux par GTPases
3) facteurs de transcription : cible gènes amenant message GO
4) facteurs de croissance
5) récepteurs de facteurs de croissance
4-5: envoyer signal GO pour augmenter activité
caractéristique caractère récessif chez gènes suppresseurs de tumeurs
inactivation gène répresseur nécessite une “perte” des 2 allèles
5 modes d’actions des gènes suppresseurs
1) contrôle mécanismes d’adhésion cellulaire
2) contrôle mécanismes transduction du signal (comment cell répond à environnement)
3) contrôle transcription
4) contrôle réplication ADN et cycle cellulaire
5) inhibition kinases cycline-dépendante (empêche cycle cellulaire)
rôle p53
gène répresseur hautement contrôlé
modèle d’inactivation en 2 étapes (modèle de Knudson)
explique caractère récessif des mutations affectant gènes supresseurs de tumeurs
1) inactivation un des allèles du gène -> produit un locus de prédisposition au cancer
2) 2e mutation impliquant perde grande région ou tout le chromosome => perte allèle normal -> produit locus inactif
cancer héréditaire
individu affecté a hérité d’un allèle muté d’un des parents (locus prédisposé)
évènement somatique inactive allèle normal hérité de l’autre parent
cancer sporadique
apparition tumeurs implique 2 évènements somatiques
2e mutation doit avoir lieu dans les descendants de la cellule ayant reçu la 1e mutation (cell prédisposée)
mode transmission suppresseur BRCA1 (1e gène expliquant hérédité gène)
autosomique dominant
rôle BRCA1
stabilité génomique
conséquence porteur d’une mutation BRCA1
risque élevé de cancer au cours de la vie
V/F : nos cellules ont souvent des mutations
VRAI
phénotype mutateur
phénotype où la fréquence de mutations est plus élevée que celui normal
systèmes de réparation des lésions ADN
- réparation par réversion (damage reveal)
- réparation ADN entre les divisions cellulaires (damage removal) : par excision de bases ou nucléotides
- réparation post-réplication de bases mal-appariées
syndromes d’instabilité chromosomique
plusieurs désordres génétiques = conséquences gènes défectueux => élévation risque cancer
cause accroissement taux de mutations ponctuelles
mutations germinales au niveau des gènes codants pour composantes du système de réparation de bases mal-appariées
effets phénotype mutateur
1) instabilité génomique
2) 10-1000X + de mutations spontanées
3) tolérance aux agents de méthylation et alkylation
4) tendance à développer des tumeurs multiples
5) développement embryonnaire normal
V/F: la fonction du cancer = même pour cellule normale
VRAI -> donc c’est pour ça que c toxique
définition mutations ponctuelles
changement nucléotide pour un autre
définition amplifications
copie unique d’un gène amplifié 10-100X dans cellules cancéreuses
rôle gène MYC
progression cyclique des cellules et dans apoptosis
rôle gène immunoglobine
producteur anticorps
type de réarrangement chromosome Philadelphie
translocation t(9;22)
méthodes pour identifier les facteurs génétiques
1) pré-génomique : gène candidat
2) post-génomique : pangénomique (tout regarder = tt capturer)
couches d’information sur l’étude du génome d’un cancer
- ADN : cytogénétique, séquence, GWAS
- ARN : expression ARNm/ARNmi
- protéines : anticorps, spectrométrie de masse
génome “normal”
variabilité germinale :
- susceptibilité génétique
- impact des variants rares et communs
génome “cancer”
mutations somatiques
- mutations "driver" (on veut ça) : avantage sélectif de croissance, directement impliquées dans oncogenèse - mutation "passenger" : aucune contribution à oncogenèse, signature des mécanismes mutationnels
% cancer pédiatrique
~ 1% ensemble des cas de cancer
principale cause mort des enfants
cancer pédiatrique : cas réfractaires/rechuteurs
comment sauver enfants
- nouvelles connaissances sur les déterminants de la rechute
- nouvelles stratégies pour prévenir et traiter les cas réfractaires/rechuteurs
objectifs projet TRICEPS
- identifier altérations génomiques spécifiques aux patients réfractaires ou rechuteurs
- évaluer nombre de patients portant mutation “actionnable”
- proposer thérapie alternative en “temps réel”
