3) Génomique humaine 2 Flashcards
étapes maladie
1) gène
2) mutation
3) maladie
maladies complexes
plusieurs gènes + environnement = maladie
- cardiovasculaire
- diabète
- asthme
- déficiences mentales
- cancer
Maladie mendélienne ou gène “causal”
- gène mène directement à la maladie
- peut identifier le mode de transmission : dominante ou récessive
- 1 gène/famille (tjrs la même mutation)
- maladie rare
Maladie complexe ou gène de susceptibilité
- gène modifiant le risque (ne mène pas directement à la maladie => maladie développée)
- ne peut pas identifier le mode de transmission
- implication pls gènes et souvent environnement
- commun
comment associer un gène/SNP à une maladie monogénique?
analyse de liaison (linkage analysis) : utilisation de FAMILLES pour suivre la co-ségrégation de la maladie et des variantes génétiques particulières
comment associer un gène/SNP à une maladie complexe?
étude d’association : détection d’une association entre des variantes génétiques et la maladie à travers les familles
types d’études d’association
- design cas-contrôles : comparer les cas vs contrôles
- design cohorte
- design familial: trio parental (père-mère-enfant atteint) (TDT)
V/F: les études familiales basées sur la famille ont un impact fort, mais fréquence faible
VRAI
V/F: les études d’association dans une population ont un risque faible de la maladie, mais un impact élevé
FAUX -> c’est un risque élevé de la maladie, mais l’impact est faible
définition de cas chez TDT (Test pour distorsion de transmission chez une analyse familiale)
les allèles transmis
définition de contrôle chez TDT
les allèles non transmis
étude d’association Pangénomique (Genome-wide) [GWAS]
- libre d’hypothèse
- grand besoin en génotypage
- correction pour analyses multiples: plusieurs faux positifs, peu de cibles manquées
étude d’association du gène candidat
- basée sur hypothèse : cherche une variabilité dans un gène (cas/contrôle)
- petit besoin en génotypage
- moins d’impact de la correction statistique : plus de cibles manquées, moins de faux positifs
- moins d’analyse -> moins faux positif
polymorphisme fonctionnel chez gène candidat
- modification QUALITATIVE (ex: région codante)
- modification QUANTITATIVE (ex: région régulatrice)
polymorphisme non fonctionnel (marqueur) chez gène candidat
en déséquilibre de liaison avec le polymorphisme fonctionnel non identifié
V/F: les fréquences alléliques déterminent le nombre de patients
VRAI
que signifie une maladie commune?
variant communs
stratégie pour étude pangénomique (GWAS)
1) échantillon (cas-contrôle)
2) génotypage
3) analyse statistique pour chaque SNP
4) région avec association significative
erreurs fréquentes dans les études d’association
- petite taille échantillon
- analyses multiples
- mauvais groupe “contrôles”
- aucune réplication
- surinterprétation des résultats et biais positif de publication
explication hypothèse sur hérédité manquante
maladie commune -> multitude de variants rares
- GRANDE hétérogénéité génétique dans les traits complexes - maladie causée par une multitude de variants rares (fréquence allélique < 1%)
comment caractériser la contribution des variants rares?
- séquençage ciblé du génome (ex: exome)
- génotypage variants communs et rares identifiés lors d’études précédentes
- étude génome entier
reads
petits segments gènes
étapes NGS
1) obtenir ADN
2) l’attache à quelque chose
3) synthèse et amplification du signal avec un système de couleurs
4) détection fluorochrome par microscopie
5) Interprétation des spots sous formes reads
6) cartographie ou alignement reads un génome de référence
Défis NGS
- cartographie des reads sur le génome
- distinction entre SNP/mutations et erreurs de séquençage
- $$$
solution pour NGS
séquençage ciblé
Séquençage de l’exome
choisit le système exome humain (obtient seulement des exons au ARNm)
Médecine personnalisée
- Analyse de risques considérant le patrimoine génétique, histoire clinique et familiale
- toute intervention et approche médicale ciblée sur INDIVIDU
but médecine personnalisée
donner un outil cohérent et adéquat pour une gestions des soins de santé personnalisés
Modèle médecine personnalisée
1) Test de détection tôt
2) diagnosis
3) thérapie
4) surveillance de la réponse
profil pharmacogénétique
comment individu répond au traitement donné
V/F: les patients sont tous différents et uniques
VRAI
V/F: la même dose de médicament pour tous correspond à la réalité pour ensemble patients
FAUX -> “one dose fits all” n’est PAS conforme à la réalité
alternative pour “one dose fits all”
ajuster le traitement en fonction de la génétique du patient
pharmacogénétique
science qui a pour but d’étudier les facteurs génétiques impliqués à une réponse aux médicaments pour donner des meilleurs médicaments aux maladies en minimisant les effets secondaires
quelle type de thérapie bénéficie de la pharmacogénétique
chimiothérapie
objectifs chimiothérapie personnalisée
identifier les variants génétiques d’intérêt AVANT une prescription pour:
- détecter les individus qui auront effets non-désirés
- déterminer dose appropriée
- détecter individus dont le médicament n’aidera pas
pharmacodynamiques (PD)
- facteur génétique impliqué dans l’efficacité des traitements
- façon dont médicament agit
- effets produits par le médicaments sur les organismes sains : transporteurs et métabolisme
pharmacocinétique (PK)
- facteur génétique impliqué dans l’efficacité des traitements
- manière dont le médicament se comporte dans l’organisme = parcours du médicament : absorption, distribution, métabolisme, excrétion
approches en pharmacogénomique
- gènes candidats uniques : TPMT (Thiopurine methyltransférase)
- voies candidates : méthotrexate
- approche génomique globale
applications pharamcogénétique chimiothérapie
- 6-mercaptopurine et TPMT (thiopurine methyltransferase)
TPMT (Thiopurine méthyltransférase)
principale voie inactivation intracellulaire des thiopurines
- hérédité autosomale
- pas assez TPMT -> toxicité thiopurines
6-mercaptopurine
cytotoxique via incorporation dans ADN ou ARN
comment inactiver 6-MP
par TPMT
folates
cofacteurs essentiels dans la synthèse de purines et pyrimidines
fonction voie candidate méthotrexate (MTX)
inhibe étapes spécifiques dans la voie de la synthèse purines et pyrimidines
cause majeure de la variabilité
polymorphismes génétiques des enzymes responsables du métabolisme
substrats CYP2D6
métabolisent 25% des médicaments prescrits
comment améliorer le traitement pharmacogénomique?
- sélection traitement optimal
- individualisation des doses
- découverte nouvelles molécules
