2- Génétique 7 COPY COPY Flashcards
1
Q
La variabilité génétique est elle toujours néfaste? Les individus sont unique pouR?
A
- La variabilité génétique n’est pas nécessairement néfaste… Elle peut être bénéfique ou neutre
- Unique dans leur apparence, leur réponse à l’environemement et leur susceptibilité à la maladie
2
Q
Différences génétiques inter-individuelles ( cb de pb, % entre individu, combien de pb de différence, % de différence avec des primates
A
- Génome: 3 milliards de pb
- 99,8% identique entre 2 individus
- 0,2% de différences ~ 6M de différences (correspond au nombre de variations chez un individu p/r au génome de référence)
- Humains ont ~50% de la variation observée chez plusieurs autres primates (chimpanzés, gorilles) malgré une population plus grande
3
Q
La plupart des SNP fréquents avec une fréquence d’allèle mineur (MAF) >5% se retrouvent chez qui, cela reflète quoi?
A
- La plupart des SNP fréquents avec une fréquence d’allèle mineur (MAF) >5% se retrouvent dans des populations de plusieurs continents
- Ceci reflète la migration et le flux génétique entre les populations, et l’origine relativement récente de l’espèce humaine
4
Q
Combien de % de variations pouvons nous constater entre les certaines individus et quelle population a le plus gros % de différence
A
- 85-90% de la variation inter-individuelle s’observe à l’intérieur d’une population et à peine un 10-15% supplémentaire de variation inter-individuelle est observé lorsque la population humaine globale est prise en compte
- Les populations africaines tendent à avoir une plus grande variation que les autres, où la variation retrouvée tend généralement à être un sous- groupe de la variation africaine
5
Q
Explications de la variation fréquente dans une seule population
A
- Apparition récente d’une variation quelconte (e.g. hémochromatose)
- Sélection naturelle dans un environnement spécifique (e.g. persistance de l’activité de la lactase)
6
Q
Types de polymorphismes + fréquence
A
CNV (variation de copies)
Microsatellites : 1 à chaque quelque kb
SNP: 1 à chaque 100pb
7
Q
Types de SNP
A
- rSNP (régulateur et au promoteur)
- cSNP (coding, dans un exon)
- iSNP (non-codant, dans un intron)
- gSNP (génome)
8
Q
Rôle de SNP non-codant
A
Un SNP non-codant peut influencer l’expression génique
9
Q
Voir figure sur l’évolution de la fréquence d’une variation
A
Dans le fond, la fréquence de variation dans le génome à augmenté lorsque les populations ont grandit dans différents continent.
À cause qu’il avait des nouvelles mutations et une sélection naturelle.
10
Q
Décrit la résistance au VIH
A
- Infection virale nécessite récepteurs cellulaires: CXCR4 et CCR5
- > 20 variations connues de CCR5
- 10% des européens sont hétérozygotes pour del32 (dans CCR5)
———– Ralentit l’évolution de la maladie (protection) - 1% des européens sont homozygotes
——- — —– Résistent à l’infection au VIH (n’ont pas de récepteurs)
Donc, ils ont un avantage sur le reste de la population
11
Q
Décrit l’apparition sur la planète de del32CCR5 pour la résistance au VIH
A
- Allèle mutant s’étend dans le nord de l’Europe depuis 700 ans, car les porteurs avaient une résistance accrue à la peste et la variole (important d’avoir une résistance à l’infection)
- Asie et Afrique ont peu ou pas cette mutation, car pas exposés aux mêmes épidémies et donc ce qui explique la rareté/l’absence de la variation dans ces populations
12
Q
Haplotype
A
Groupe de SNP liés sur un même segment chromosomique qui ont tendanc à être transmises ensemble
13
Q
Génotype
A
Combinaison des allèles d’un ou de plusieurs gènes
14
Q
Allèle majeur
A
Allèle le plus fréquent dans la population
15
Q
Allèle mineur
A
Allèle le plus rare dans la pop
16
Q
Résumé de Haplotypes, génotypes, allèles
A
17
Q
Première population vient de où
A
Ascendance provient de L’AFRIQUE
18
Q
Rôle des épidémies
A
- Chaque populations à ses propres épidémies
- Epidemies survenues reduisent diversite genetique à cause de tous les décès
- Les survivants se reproduisent et transmet cette protection
19
Q
Généalogie génétique (tu dois avoir quoi pour qu’elle fonctionne, première offres commerciales?)
A
- Si un nombre suffisant de marqueurs est analysé, la généalogie génétique (ancestry) peut être inférée (conclue) approximativement
- Premières offres commerciales 2000
20
Q
Utilisation généalogie génétique + les enjeux
A
Récréative:
- Fournir une estimation des origines ethniques/biogéographiques
- Déterminer des relations entre des individus et permettre le contact
- Accéder à de données brutes pour analyse par le client avec des outils autres
Enjeux:
- La Validité clinique et analytique sont des enjeux
21
Q
Maladies monogéniques
A
1 gène cause la maladie
Mode de transmission clairement identifiable lié à l’X ou autosomique dom, récéssive (XD, XR, AD, AR)
Maladies rares:
- FK
- Chorée de Huntington
- Tyrosinémie
- DMD
- Anémie falciforme
22
Q
Traits complexes
A
Le Gène modifie le risque, mais ne cause pas directement la maladie
Plusieurs gènes +/- environnement
Pas de mode de transmission clairement identifiable
Maladies fréquentes:
- Maladie cardiovasculaires
- Diabète
- Asthme
- Obésité
- Taille
23
Q
Comment se fait l’analyse génétique des traits complexes
A
- Évalue la fréquence de co-ségrégation du trait/maladie avec des gènes, marqueurs ou régions spécifiques du génome
- (La co-ségrégation est la probabilité que deux unités soient héritées à la génération suivante)
24
Q
Étude d’association gène candidat
A
- Basé sur une hypothèse
- Faible besoin de génotypage
- Correction statistiques moindre, car il y a peu du génome qui est analysé
- Pour étudier les traits rares et dominants
- Peu de faux positif, mais plus de cible manquées
25
Étude d'association via un pangénomique - Genome-wide association study (GWAS)
- Hypothèse préalable pas requise
- Grand besoin de génotypage ($)
- Correction stats pour analyses multiples
- Pour étudier les traits communs
- Plusieurs faux +, mais moins de cibles manquées
26
Que sont les déséquilibres de liaison
* Assume qu’une mutation chez un fondateur de la population **cause le trait ou le gène de susceptibilité de la maladie**
* Assume que dans une région proche de la mutation, les allèles de l’haplotype fondateur vont être maintenus sur le même haplotype à la méïose et transmis aux générations successive sen étant peu affectées par la recombinaison
* On peut donc associer des alllèles (Association allèlique ou LD) entre les allèles des marqueurs et celui du gène de susceptibilité de développer la maladie
27
Taille max de la région où l'association alléilique peut tenir pour le déséquilibre de liaison
Petite: 2cM (centimorgan - unité de mesure de de liaison génétique plus sa valeur est faible, plus la probabilité que deux gènes sur un même chromosome ségrègent ensemble)
28
Que permettent les études d'association
Détection d'une association entre les variations génétiques et la maladie:
- Cas-contrôles
- Cohortes
- Trio (TDT)
29
Prérequis et but de Études d’association pangénomique (GWAS)
Prérequis:
* Avoir caractérisé un nombre suffisamment grand de SNP
* Avoir les outils technologiques pour tester un grand nombre de SNP simultanément chez un grand nombre de patients
* But: **Identifie des associations de marqueurs (SNP) avec des conditions pathologiques (d'où les faux +)**
30
Comment on connaît un grand nombre de SNP
Des Initiatives comme **1000 genomes, dbSNP et HapMap** ont permis de caractériser des millions de SNP ainsi que d**e caractériser leur transmission (blocs d’haplotypes)**
31
Quelles sont les outils technologiques pour trouver les SNPS
- Possible avec survenue des SNP array (= étalage)
- Génotyper 2,5M de SNP à travers le génome alors qu'en 2006 il n'y avait que 1M de SNP possible de génotyper
32
- Benefits of GWAS
- **Pas besoin d'hypothèse initiale**
- **L'utilisation de données digitales signifient que l'ont peut toujours additionné de la nouvelle information et être plus précis**
- Encourages la formation de collaboration pour étudier le génome
- **Réduit les association génétiques superflus (Exemple, seulement ces allèles communes peut donner l'Alzeimer)**
- Donne des donnés de l'histoire généalogique de chaque patient avec un matching avec des cas contrôlés
- **Fonctionne avec des séquence et des CNV**
33
Misconceptions of GWAS
- On pense que les donnés vont nous donner toutes les variabilités génétiques qui sont associé à une maladie, mais en fait c'est plus des allèles communes qui ont un impact important avec plusieurs effets qui donnent des maladies
- On pensait que de négliger les allèles avec de petits effets n'avait pas d'importance alors qu'en réalité ce type d'allèle peut prédire la susceptibilité génétique
34
Limitations of GWAS
- Besoin de beaucoup de tests contrôlés donc c'est difficile de les organiser.
- Trouves des locis, mais pas des gènes précis et don cela peut être compliqué d'identifié tout ce qui est pathogénique ou haplotype
- Détectes que les allèles communes dans une population (ne détecte pas les allèles rares)
- A besoin de réplication similaire dans un grand nombre d'études
35
Décrit l'association avec caract physiques (c quoi, exemple, et utile pour?
- *On associe la position du génome et du trait, cela nous donne pas le gène causal*
- Ex: On asocie le Système Hiris-Plex qui formule des prédictions de pigmentation, de couleur des yeux et de couleur des cheveux basés sur 41 SNP
- Implications en archéologie/étude de spécimens anciens et en médecine légale
36
Scores polygéniques (PRS) c quoi, s'applique où aussi
- Risque de développer une maladie dépend des variants de risque monogéniques et polygéniques (le risque augmente avec l'âge)
- Dans la maladie coronarienne (MCAS): risque chez les individus avec variants de risque monogénique dans LDLR varie selon [LDL-c]:
- Les individus avec un score faible (PRS) pour LDL + variants monogéniques dans LDLR avaient [LDL-c] plus bas et plus faible risque de MCAS que individus avec PRS élevé pour LDL + variants monogéniques dans LDLR
- Concept applicable à d’autres maladies: cardiomyopathies, autres
37
Développement d’un PRS
1. GWAS
2. Replication de SNPs avec association de plusieurs PRS
3. Ensuite, tous les PRS se font tester et ils prennent le plus adéquat
38
Utilité PRS maladie coronarienne (MCAS)
**Prédition du risque = stratégie de prévention**
- Identification plus précoce pour modification des habitudes de vie
- Potentiellement ajout de statines si PRS haut
- Dépistage plus précoce des MCAS sub-cliniques
- Facteur de risque pour ajuster prévention primaire si risque 10 ans ASCVD limite-intermédiaire
39
PRS pour fibrilation auriculaire FA
- Détection la fibrillation auriculaire de façon plus précoce et administré des anticoagulants prophylactique plus tôt
- Controle rigoureux des facteurs de risque supplémentaires
40
PRS pour Diabète de type 2 DM2
- Identification plus précoce pour modifier les habitudes de vie
- Considération d'hypoglycémiants oraux si facteurs de risques supplémentaires
41
PRS Thrombophlébite profonde (TPP) (caillot dans une veine profonde)
Stratégies de réduction de risque rigoureuses dans scénario à risque élevé (voyage, chirurgie)
42
7 maladies liees au PRS
1. Obésié
2. Maladie de l'artère coronarienne
3.
4. Diabète de type 1-2
5.
6. Cancer du colon et du sein
7. Alzeimer
43
Utilité de PRS
- Largement idépendante des autres facteurs de risque connus: peuvent améliorer les autres modèles de prédiction du risque
- Utilité principale pour prévention
- Coût-bénéfice?
- Identification de cible thérapeutiques parfois
44
Pharmacogénomique définition
- Étude des variations de l'ADN et ARN en lien avec la réponse aux médicaments, en corrélant l'expression de gènes ou de marqueurs polymorphiques (SNPS) avec l'efficacité ou toxicité d'un médicament
- Lien entre la consitution génétique individuelle et la réponse thérapeutique
- Relation géno-phéno
45
Ampleur du problème de Pharmacogénomique
- 6,7% effet secondaire sévère (du médicament qui n'est pas adéquat pour son génotype)
- Un pourcentage des patients répond mal/pas du tout au traitement
- Plus de 90% des patients présenteraient au moins 1 variation génétique qui pourrait mener à des modifs de posologie (dosage) ou de médication si certains traitements était prescrits
46
Quel est le but de Pharmacogénomique
- Développer des approches rationnelles pour **optimiser le traitement médicamenteux en lien avec le génotype du patient,** pour assurer une efficacité maximale avec le moins d'effets secondaires possibles
- Identifier les individus à haut risque d'effets secondaires, pour modifier les modalités de traitement
47
Facteurs modifiant la réponse au médicament
**Intrinsèques**: âge, santé globale, génétique
**Extrinsèques**: diète, polypharmacie (Utilistion de plusieurs médicaments), observance (par médecin)
48
Facteurs génétiques variant la réponse au médicament
Gènes:
- influençant la pharmacocinétique (le devenir du médicament dans le corps) du médicament
- codant les cibles thérapeutiques
- modifiant la sévérité de la maladie, ou sa progression
- influencent la susceptibilité aux effets indésirables du médicament
49
Gènes candidats pour la Pharmacogénomique
Gènes codant pour des déterminants pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (l'effet du médicament)
50
Deux approches à Pharmacogénomique
1. Gènes candidats
2. GWAS
51
Que sont les allèles star + génotype pour décrire les 2 allèles
Lorsque la fct du gène dépend de l'haplotype
*1 Enzyme sauvage: activité normale
*2 Enzyme inactive: sans activité résiduelle
52
Méthodes de dx pour pharmacogénomique
Selon le polymorphisme/haplotype à identifier:
- Tests spécifiques
- Analyse de multiples SNP: ASPE (Allele Specific Primer Extension) et SNP-array
- Analyse des données d'exome/génome avec annotation pharmacogénomique ex: Pharmcat
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CYP2D6, CYP2C19 et antidépresseurs (avec effect de métaboliseur ultra-rapide et pauvre)
- Échec du traitement d'antidépresseurs initial dans 30-50% des patients en lien avec absence de l'efficacité ou présence d'effets secondaires
- La plupart des antidépresseurs sont métabolisés par CYP2D6, CYP2C19 ou les 2. Variations dans d'autres gènes, comme transporteurs (SLC6A4) ou récepteurs (HTR2A, HTR2C) de sérotonine aussi impliqués
- **Métaboliseur ultra-rapide**: échec de traitement : médicament alternatif
- **Métaboliseur pauvre**: risque d'effet secondaire: médicament alternatif
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CYP2D6 et codéine
- Codéine est un promédicament (inactif) métabolisé en morphine (forme active) par le CYP2D6 après son ingestion par voie orale.
- Les **métaboliseurs ultrarapides** peuvent faire surdose avec la codéine, car ils auront une concentration plasmatique ultraélevée de codéine en peu de temps
- **Métaboliseurs lents n'auront pas de morphine produite**
- ÉVITER LA CODÉINE DAND LES 2 CAS
- 10 décès d'enfants rapportés post-amygdalectomie avec codéine
- Codéine est interidte aux enfants de moins de 18 ans après une amygdalectomie
55
POur la Leucémie Lymphoblastique Aiguë (LLA) quels patients sont plus à risque, qui à besoin d'un dose ajusté
- Les Patients avec 2 allèles variants (homozygotes) de TPMT sont plus à risque de toxicité hématopoïétique sévère (suite à 6-MP)
- 1/300 a besoin de seulement 6-10%de la dose standard de 6-MP: développent myélosuppression sévère si traités avec dose standard
- 10% des gens hétéroygotes de TPMT produisent une qté réduite d'enzymes fonctionelles (30% de réduction): risque plus grand d'effet défavorable et dose à réduire de 6-MP de 20-50%
56
Pour la Leucémie Lymphoblastique aigue, quel est le traitement, le taux de survie?, et la cause principal de décès, et variation de quel gène
- Le traitement consiste a administré de la 6-mercaptopurine (6-MP) et est donc un composant important de la thérapie de la LLA
- Pour la leucémie lymphoblastiques Aigues, le taux de survie est maintenant beaucoup plus grand
- **Cas résistants au traitement sont cause principale de décès**
- **Les personnes qui ont une variation de TPMT (ThioPurine Methyl-Transferase) sont plus à risque de d'être insensible au 6-MP et donc de décéder du cancer LLA**
57
Test Direct To Consumer (DTC)
- Début 2005
- FDA autorise certains test Direct to consumer pour la pharmacogéniomique, mais seulement certains qui mesurent un risque élevé pour la santé
- Possible qu'un patient arrive avec ces résultats de pharmacogéniomique, clinicien doit être prêt à discuter ces résultats, référer et organiser tests de confirmation au besoin
