XX RECORGSNIZr Activación LT, Maduración de linfocitos T Flashcards
¿Cómo se desarrolla la inmunidad celular?
Para iniciar una respuesta inmune celular, el LT
virgen (que no ha establecido contacto con su Ag) debe pasar por varias etapas, que toman de 7
a 14 días para desarrollarse. Son ellas:
- Búsqueda del Ag
- Activación de los LsT
- Expansión clonal del LT activado
- Diferenciación en subpoblaciones con funciones especializadas
- Migración hacia el sitio de la inflamación o
infección
La migración constante de los LsT vírgenes hacia
los órganos linfoides secundarios es imprescindible para el encuentro con el Ag que será presentado por una de las APCs. Para esto, los LsT vírgenes expresan de manera constitutiva?
Selectina E,
molécula de adhesión que actúa en la unión inicial
de los LsT al endotelio de las vénulas post-capilares
de los ganglios o placas de Peyer que permiten el
paso constante de los LsT que expresen constitutivamente las siguientes adresinas: PNAd o MAdCAM-1, respectivamente.
Las células endoteliales del resto de la vasculatura restringen o impiden la unión de linfocitos a menos
que sus receptores sean inducidos por mediadores
de la inflamación.
Para que el proceso de activación de los LsT vírgenes sea exitoso y se logre su diferencia en células
efectoras, es necesario la participación de tres señales. Cuáles son estas dos señales?
1) interacción del TCR con el péptido presentado por el HLA
2) interacción coestimuladora: señalización a través de moléculas coestimuladoras.
3) Señalización de citoquinas: citoquinas liberadas por las APC estimulan a los LT
En cuanto a la primera señal de activación, zona de contacto entre las membranas del LT y
la DC se conoce como?
Sinápsis inmunológica
la sinapsis inmunológic
consiste en un complejo molecular altamente organizado y dinámico dividido en tres zonas concéntricas, cómo se denominan estas zonas?
- Región central: complejo del TCR-antígeno-HLA-I/II, CD4/CD8, CD28-CD80/CD86
- Región periférica: la conforman principalmente las moléculas de adherencia LFA-1-ICAM-1, CD2-LFA-3,
- Región distal: la F-actina y la fosfatasa CD45
Linfocitos T para activarse necesitan 3 señales , cuáles son esas 3 señales?
- Reconocimiento por parte del TCR del complejo péptido-molécula de HLA y la unión de los correceptores (LT CD4+ al dominio beta 2 del HLA II o LT CD8+ al dominio beta 3 del HLA I). En esta señal participan: el TCR y los correceptores.
- Unión de CD28 expresado en los linfocitos T con su ligando B7-1 B7-2, expresado en la célula APC o en la célula dendrítica si es virgen.
- Señales mediados por citoquinas, siendo la IL-2 la responsable de la activación, también es responsable de iniciar factores de transcripción del gen CD25 para tener receptores de alta afinidad.
En la sinapsis inmunológica, lo que llamamos el Complejo supramolecular de activación SMAC, no son la sinapsis como tal sino la interacción entre las moléculas que hay en dicha sinápsis y este se va a diferenciar en dos zonas, cuáles son?
1- cSMAC
- pSMAC
Qué elementos hay en el cSMAC?
Es la zona central donde están las moléculas de señalización:
- TCR,
- Correceptores (CD4 o CD8),
- Coestimuladores (CD28).
Qué elementos hay en el pSMAC?
Es la zona periférica, el extremo donde están las moléculas de adhesión:
- LFA-1 con el ICAM-1
- LFA-3 con el CD2.
¿Con qué se forma la sinapsis inmunológica?
Se forma por las balsas lipídicas, regiones en la membrana que permiten que todas estas moléculas se muevan para formar el sitio de contacto entre las dos células, el cual es clave para la activación y función de los linfocitos T.
Cuál es la importancia de la sinapsis inmunológica durante y después de la activación del LT ?
- Forma un contacto estable entre el LT y una APC permitiendo el ensamblaje de la maquinaria de señalización del LT
- Asegura la liberación del contenido de los gránulos y citoquinas de un LT hacia las APC o células blanco que estén en contacto con este LT. Por ejemplo, el LTCD8 + que tiene en sus gránulos granzimas y perforinas, necesita que entren directamente en la célula infectada o tumoral. En el caso de las citoquinas se necesita que se unan al receptor. Una vez ensamblado y utilizado:
- Es un sitio importante para la eliminación de las moléculas de señalización, primero por ubiquitinización de estas moléculas y posteriormente ser endocitadas
Después del reconocimiento del Ag, y de la
formación de la sinapsis inmunológica, se inicia
un proceso de señalización intracelular para la activación simultánea de tres factores de transcripción. Cuáles son esos factores de transcripcción?
- NFAT,
- AP-1
- NFκB
Describa los pasos primera señal de activación: reconocimiento
del Ag?
- Reconocimiento del Ag por el TCR.
- El CD45 activa a las moléculas
Fyn y Lck asociadas a las cadenas ε del CD3
y a los correceptores CD4/CD8, respectivamente.
3.Una vez activadas, Fyn y Lck se autofosforilan y fosforilan los ITAMs de las cadenas ζ y
del CD3, lo cual atrae la molécula ZAP-70.
- La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa C
γ1(PLC γ1) o a LAT da inicio de tres cascadas
diferentes
La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa C
γ1(PLC γ1) o a LAT da inicio de tres cascadas
diferentes, cuáles son esas 3 cascadas?
- Cascada 1: se inicia cuando PLC γ1
convierte el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2),
en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 se difunde al citoplasma, y se
une a los receptores del retículo endoplásmico,
donde induce la liberación de los depósitos de
Ca2+ hacia el citosol. El aumento intracelular
de Ca2+ estimula a la enzima calmodulina,
que es una serín/treonín-quinasa. La calmodulina activada, activa a su vez a la calcineurina, una fosfatasa que cataliza la desfosforilación del factor de transcripción nuclear
NF-AT para permitir su ingreso al núcleo y
activar la expresión de varios genes, más de 70
diferentes, el más importante de los cuales es
el de la IL-2. - La segunda vía de señalización se inicia con la
producción de DAG. El DAG activa la proteína quinasa C (PKC). Posteriormente, se da el
reclutamiento del complejo IKK cuya activación requiere de las proteínas Carma1, Bcl10
y MALT1. La activación de las IKK quinasas
permite la fosforilación de los inhibidores IκB,
que liberan el NF-κB para permitir su ingreso
al núcleo
7.Una tercera cascada de señalización se inicia
cuando ZAP-70 fosforila una proteína adaptadora conocida como LAT. LAT recluta varias
proteínas que permiten una transferencia de
nucleótidos de guanina de GDP a GTP para
la activación de unas proteínas llamadas Ras Éstas inician una cascada de fosforilaciones
hasta activar las quinasas activadoras de mitógenos (MAP quinasas), encargadas de activar
el factor de transcripción AP-1 compuesto por
las proteínas c-fos y c-jun, el cual se inicia en
el núcleo la transcripción de genes.
- Los factores de transcripción NFAT, AP-1 y
NFκB generados por las tres vías mencionadas, inducen la expresión de genes, para iniciar
la secreción de IL-2, de su receptor alpha de
alta afinidad (IL-2Rα), expresión de las integrinas, CD40L, Fas-L, liberación de vesículas
secretoras y aumento de los niveles de proteínas antiapoptóticas.
