Receptor TCR y moléculas accesorias y activación y Maduracion de LT

Question 1

¿Qué es la inmunidad celular?

Answer 1

1. Es la que está mediada por la acción directa de los LsT y por las citoquinas que ellos liberan.
2. Está encaminado a proteger al hospedero de patógenos que superen las barreras y mecanismos de defensa de la inmunidad innata.
3. Adicionalmente, elimina o reprime clones autorreactivos para evitar el desarrollo de respuestas autoinmunes.

Question 2

Cuáles son las características generales que ha desarrollado la inmunidad celular a lo largo de la evolución?

Answer 2

1. Capacidad de discriminar entre lo extraño y lo propio.
2. Especificidad en el reconocimiento de diferentes Ags.
3. Capacidad de “enseñar” a otras células cómo mejorar sus mecanismos de defensa.
4. Especialización en la respuesta.
5. Desarrollo de memoria inmunológica para guardar información de un primer contacto con un patógeno y poder desarrollar una respuesta más rápida si este vuelve a ingresar al organismo.

Question 3

Dónde se originan los precursores de los LsT?

Answer 3

En la médula ósea

Question 4

Dónde inician el proceso de maduración los LT?

Answer 4

En el timo donde:

1. Adquieren el TCR (T-cell receptor), receptor específico para el reconocimiento del Ag
2. Se diferencian en subpoblaciones CD4 o CD8 positivas y entran
   en un proceso de selección para eliminar clones autorreactivos.

Question 5

Cuándo se puede decir que los linfocitos T terminan su maduración?

Answer 5

Al salir del timo, los LsT terminan su maduración.

Question 6

Cuándo se puede decir que los linfocitos T son vírgenes?

Answer 6

Hasta tanto no establezcan contacto con el Ag que puedan reconocerse, los linfocitos “vírgenes” migran constantemente a los órganos linfoides secundarios, en espera de que les sea presentado su Ag.

Question 7

Qué pasa cuando los LT son activados de manera muy general?

Answer 7

Cuando son activados por el estímulo antigénico, proliferan y se diferencian en varias subpoblaciones con funciones especializadas:

1. Si expresan la molécula CD4, se convierten en LsT ayudadores, LsTh (helper) o LsT reguladores. Los LsTh, tienen la doble función de producir citoquinas y estimular a los LsB para generar Acs.
2. Si los LsT expresan la molécula CD8 se convierten, al ser activados, en células efectoras citotóxicas capaces de destruir, por apoptosis, células tumorales o infectadas por virus.

Question 8

Cuáles son las subpoblaciones en las que se pueden diferenciar los LT CD4 después de ser activados por un Ag?

Answer 8

1. Th1
2. Th2
3. Th9
4. LTreg
5. Th17
6. Th22
7. LTfh

Question 9

Cuáles son las principales moléculas de membrana de los LsT?

Answer 9

1. TCRαβ, CD247, CD3: cuya función es el reconocimiento del Ag y señalización
2. CD4/CD8: cuya función es ser correceptores del HLA. También participan en la señalización intracelulares
3. CD28, CD40L: cuya función es ser moléculas co-estimuladoras.
4. CD2, LFA-1, L-Selectina, integrina: cuya función es ser moléculas de adhesión.
5. CTLA-4: fin de la activación de los LT, involucrado en señalización.
6. PD-1: involucrado en transducción de señales.

Question 10

Cuáles son las características generales del receptor TCR?

Answer 10

1. Receptor de membrana sin segmentos intracitoplasmáticos.
2. Compuesto por dos cadenas, αβ o γδ.
3. El TCR αβ no reconoce el Ag en su forma natural, solo captura péptidos lineales que han sido procesados y presentados por moléculas HLA-I o HLA-II.
4. El TCR γδ reconoce glicolípidos y fosfolípidos presentados por moléculas CD1.

Question 11

Cuál es el complejo molecular del TCR que está implicado en la activación del LT?

Answer 11

La unión de las cadenas del TCR, con el CD3 y el CD247 conforma el complejo del TCR

Question 12

Cuáles son las características del complejo molecular del TCR que está implicado en la activación del LT?

Answer 12

1. El CD3 está integrada por 3 cadenas diferentes: gamma, delta y épsilon (γ, δ, ε): , agrupadas como heterodímeros γ, ε / δ, ε.
2. El TCR se asocia a un homodímero de cadenas ζ (CD247), cuya porción intracitoplasmática participa en la transmisión de señales de activación.
3. Tanto las cadenas del CD3 como las cadenas ζ asociadas al TCR (CD237) poseen en sus segmentos intracitoplasmásticos, motivos de activación dependientes de tirosina (ITAMs).
4. Cuando se fosforilan los ITAMs inician la activación de los LT

Question 13

Cuáles son las características de las cadenas αβ del TCR?

Answer 13

1. Muy polimórficas, lo cual favorece el reconocimiento de una gran diversidad de péptidos.
2. Cada cadena posee un sector o dominio variable (V), uno constante (C) y un dominio de unión (J) que se interpone entre ellos.
3. La cadena β tiene además un segmento de diversidad (D).
4. Cada dominio V tiene tres sectores hipervariables conocidos como CDR-1,-2 y -3 (complementarity-determining regions). En donde la secuencia de aminoácidos es diferente entre un receptor y otro, generando gran diversidad de TCRs.
5. Las regiones CDR3 se unen a la región central del péptido, representan la región más diversa del TCR y se consideran el principal determinante de la especificidad en el reconocimiento del Ag.
6. El CDR1 también contribuye al reconocimiento del péptido, uniéndolo a través de sus extremos amino y carboxi-terminal.
7. Las regiones del TCR que entran en contacto con el HLA corresponden principalmente al CDR-1 y -2.

Question 14

Qué se dene dar para iniciar una respuesta inmune celular?

Answer 14

Para iniciar una respuesta inmune celular, el LT
virgen (que no ha establecido contacto con su Ag) debe pasar por varias etapas, que toman de 7 a 14 días para desarrollarse. Son ellas:

1. Búsqueda del Ag.
2. Activación de los LsT.
3. Expansión clonal del LT activado
4. Diferenciación en subpoblaciones con funciones especializadas
5. Migración hacia el sitio de la inflamación o infección

Question 15

Cómo es la búsqueda del Ag por parte del LT?

Answer 15

1. La migración constante de los LsT vírgenes hacia
   los órganos linfoides secundarios es imprescindible para el encuentro con el Ag que será presentado por una de las APCs.
2. los LsT vírgenes expresan de manera constitutiva la selectina L.
3. La selectina L actúa en la unión inicial de los LsT al endotelio de las vénulas post-capilares de los ganglios o placas de Peyer
4. Lo anterior permite el paso constante de los LsT que expresen constitutivamente las adresinas: PNAd (peripheral node addressin), o MAdCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule-1), respectivamente.
5. Las células endoteliales del resto de la vasculatura restringen o impiden la unión de linfocitos a menos que sus receptores sean inducidos por mediadores de la inflamación.
6. En los ganglios, los LsT establecen contacto
   pasajero con un gran número de DCs.
7. En ausencia de su Ag el LsT no se detiene.
8. En presencia Ag, la duración de la interacción con las
   DC que puede ser transitoria (3-11 min) o estable
   (varia horas) dependiendo de la afinidad con el
   Ag.
9. La unión se hace estable por la alta densidad de
   moléculas como ICAM-1 en los DCs.

Question 16

Para que el proceso de activación de los LsT vírgenes sea exitoso y se logre su diferenciación en células
efectoras, es necesario la participación de dos señales, cuáles son esas dos señales.

Answer 16

1. Interacción del TCR con el péptido presentado por el HLA.
2. Señalización a través de moléculas coestimuladoras

Question 17

En la primera señal de activación del LT ( el reconocimiento del antígeno), a qué se le denomina sinápsis inmunológica?

Answer 17

Zona de contacto entre las membranas del LT y la DC que consiste en un complejo molecular dividido en tres zonas concéntricas, llamadas región central, periférica y distal.

Question 18

Qué moléculas componen la zona central de la sinápsis inmunológica?

Answer 18

Está compuesta por las señales primarias y secundarias de activación:

1. Complejo del TCR-antígeno-HLA-I/II.
2. CD4/CD8.
3. CD28-CD80/CD86

Question 19

Qué moléculas componen la zona periférica de la sinápsis inmunológica?

Answer 19

La conforman principalmente las moléculas de adherencia:

1. LFA-1
2. ICAM-1
3. CD2
4. LFA-3

Mantienen y estabilizan la unión entre ambas células.

Question 20

Qué moléculas componen la zona distal de la sinápsis inmunológica?

Answer 20

La conforman

1. F-actina
2. La fosfatasa CD45

Question 21

Después del reconocimiento del Ag, y de la
formación de la sinapsis inmunológica, se inicia
un proceso de señalización complejo que induce en el citoplasma la activación simultánea
de tres factores de transcripción. Cuáles son estos 3 factores de transcripción?

Answer 21

1. NFAT,
2. AP-1
3. NFκB (Factor nuclear kappa B)

Question 22

Cuáles son los pasos de la señalización por la interacción del TCR con el péptido presentado por el HLA?

Answer 22

1. Reconocimiento del Ag por el TCR.
2. La CD45 activa: a. las tirosinkinasas
   Fyn y Lck asociadas a las cadenas ε del CD3
   y b. los correceptores CD4/CD8. respectivamente.
3. Una vez activadas, estas quinasas se autofosforilan y fosforilan los ITAMs de las cadenas ζ y del CD3, lo cual atrae la molécula ZAP-70.
4. La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa C γ1(PLC γ1) o a LAT da inicio de tres cascadas diferentes.
5. Se generan los factores de transcripción NFAT, AP-1 y
   NFκB debido a las 3 vías.
6. Los factores de transcripción generados induce la expresión de genes, para iniciar la secreción de IL-2, su receptor alpha de alta afinidad (IL-2Rα), expresión de las integrinas, CD40L, Fas-L, liberación de vesículas
   secretoras y aumento de los niveles de proteínas antiapoptóticas.

Question 23

La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa C
γ1(PLC γ1) o a LAT da inicio de tres cascadas
diferentes. Explique la primera cascada:

Answer 23

1. PLC γ1 convierte el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2),
   en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).
2. El IP3 se difunde al citoplasma, y se
   une a los receptores del retículo endoplásmico,
   donde induce la liberación de los depósitos de
   Ca2+ hacia el citosol.
3. El aumento intracelular de Ca2+ estimula a la enzima calmodulina.
4. La calmodulina activada, activa a su vez a la calcineurina.
5. La calcineurina cataliza la desfosforilación del factor de transcripción nuclear NF-AT para permitir su ingreso al núcleo y activar la expresión de varios genes.
6. El más importante de los genes transcritos es el de la IL-2

Question 24

La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa C
γ1(PLC γ1) o a LAT da inicio de tres cascadas
diferentes. Explique la segunda cascada:

Answer 24

1. se inicia con la producción de DAG (diacilglicerol).
2. El DAG activa la proteína quinasa C (PKC).
3. Se da el reclutamiento del complejo IKK cuya activación requiere de las proteínas Carma1, Bcl10
   y MALT1.
4. La activación de las IKK quinasas permite la fosforilación de los inhibidores IκB que liberan el NF-κB ((Factor nuclear kappa B)) para permitir su ingreso al núcleo.

Question 25

La unión de ZAP-70 a la fosfolipasa C
γ1(PLC γ1) o a LAT da inicio de tres cascadas
diferentes. Explique la tercera cascada:

Answer 25

1. se inicia cuando ZAP-70 fosforila una proteína adaptadora conocida como LAT.
2. LAT recluta proteínas que permiten una transferencia de nucleótidos de guanina de GDP a GTP para la activación de unas proteínas llamadas Ras.

Question 26

Qué es una molécula coestimuladora?

Answer 26

Una molécula coestimuladora es aquella molécula
de membrana que por si misma no es capaz de
activar funcionalmente a los LsT, pero que puede
amplificar o reducir de manera significativa la señalización inducida por el complejo del TCR

Question 27

Qué es la segunda señal de activación?

Answer 27

Son las señales coestimulatorias positivas

Question 28

Cuál es la función de las señales coestimuladoras positivas?

Answer 28

• Potenciar la producción de IL-2 debido a que
  proporcionan un estímulo sostenido del factor de
  transcripción nuclear NF-κB (Factor nuclear kappa B).
• La interacción entre estas moléculas inicia además señales antiapoptóticas que prolongan la vida del LsT.
• Inician la expresión de moléculas de adherencia.

*Inducen la producción de factores de crecimiento y de citoquinas que promueven la proliferación y diferenciación del LT .

Question 29

Considere las moléculas accesorias CD28 y CTLA-4 del LT CD4 (LT helper) cuya función es transducción de señales, Cuál es su ligando en la APC la cual expresa MHC de clase II?

Answer 29

B7-1/B7-2

Question 30

Considere la molécula accesorias PD-1 cuya función es la transducción de señales, del LT CD4 (LT helper), Cuál es su ligando en la APC la cual expresa MHC de clase II?

Answer 30

PD-L1/ PD-L2

Question 31

Considere la molécula accesorias LFA-1 cuya función es la adhesión del LT CD4 (LT helper), Cuál es su ligando en la APC la cual expresa MHC de clase II?

Answer 31

ICAM-1

Question 32

Cuál es la función de CD4 y CD8 de los LT?

Answer 32

Transducción de señales

Question 33

Cuál es la funcón del CD3 en los LT?

Answer 33

Transducción de señales por el complejo TCR

Question 34

Cuál es la función de la cadena gamma en los LT?

Answer 34

Transducción de señales por el complejo TCR

Question 35

Cuál es la función del CD28 en los LT?

Answer 35

Transducción de señales (coestimulación)

Question 36

Cuál es la función del CTLA-4 en los LT?

Answer 36

Inhibición

Question 37

Cuál es la función del PD-1 en los LT?

Answer 37

Inhibición

Question 38

Dónde se presentan, ademas de las APC, los ligando spara PD-1: PD-L1, PD-L2?

Answer 38

1. Células tisulares.
2. Células tumorales.

Question 39

El ICAM-1, además de presentarce en las APC, dónde más se presenta?

Answer 39

En el endotelio

Question 40

Cuáles son las subunidades por las cuales está compuesto el CD4, el cual se une al MHC de clase II?

Answer 40

(D1-D2) y (D3-D4)

Question 41

Cuáles son las subunidades por las cuales está compuesto el CD8, el cual se une al MHC de clase I?

Answer 41

alfa y beta.

Question 42

El CD3 y la cadena gamma tienen algun ligando?

Answer 42

No

Question 43

Cuál es la función de la molécula inhibitoria CTLA-4?

Answer 43

El receptor CTLA-4, es la principal molécula inhibidora, y su estimulación frena la actividad de los linfocitos T, disminuyendo su función. Cuando CTLA-4 se une a otra proteína llamada B7, impide que las células T destruyan otras células, como las células cancerosas. Algunos medicamentos contra el cáncer, que se llaman inhibidores de puntos de control inmunitario, se usan para impedir la acción de CTLA-4. Cuando se bloquea esta proteína, se sueltan los “frenos” del sistema inmunitario y aumenta la capacidad de las células T de destruir células cancerosas.

Question 44

Cuál es la principal función de la molécula CD28?

Answer 44

Activación de las células T vírgenes, inducción de la respuesta inmune.

Question 45

Qué tipo de LT expresan el CD28?

Answer 45

1. LT regulatorios.
2. Células T activadas.

Question 46

Qué tipo de LT expresan el CTLA-4?

Answer 46

LT vírgenes

Question 47

Cuáles son los intermediarios de señalización promovidos por el CD28?

Answer 47

1. PI-3 kinasa/ Akt.
2. RAS/MAP-kinasa.

Question 48

Cuáles son los efectos funcionales de la señalización promovidos por el CD28?

Answer 48

1. Aumento de producción de Bcl-X, Bcl-2.
2. Aumento de secreción de IL-2 y expresíón de su receptor IL-2R.
3. Aumento de ciclinas y disminución de la inhibición del ciclo celular.
4. Activación de múltiples vías de señalización.

Question 49

Qué produce el aumento en la producción de Bcl-X y Bcl-2?

Answer 49

Supervivencia celular.

Question 50

Qué produce el aumento en la secreción de IL-2 y la expresión del receptor IL-2R y el aumento de ciclinas y disminución de la inhibición del ciclo celular?

Answer 50

Proliferación celular

Question 51

Con respecto a uno de los efectos funcionales de señalización promovidos por el CD28, el cual es la activación de múltiples vías de señalización, qué efecto general producen estas vías?

Answer 51

Diferenciación de células efectoras y de memoria.

Question 52

Cuáles son los 3 mecanismos por los cuales se da la inhibición por el CTLA-4?

Answer 52

1. Mecanismo de activación: por unión del CD28 a B7.
2. Bloqueo de señalización: dos receptores B7 uno unido a CD28 y otro al CTLA-4, el CTLA-4 bloquea la señalización.
3. Competencia por el receptor B7 lo que produce una inhibición debida al CTLA-4: sólo CTLA-4 se une al B7.

Question 53

Qué otras moléculas accesorias expresan la DC ?

Answer 53

1. CD48 con su ligando 2B4 en el LT
2. CD58 con su ligando CD2 en el LT
3. SLAM y anclado a ella ITSM

Question 54

Falso o verdadero: la molécula CD45 tiene actividad de tirosina fosfatasa

Answer 54

Verdadero

Question 55

Quienes expresan la CD45 RA?

Answer 55

1. LT vírgenes.
2. LB.

Question 56

Quiénes expresan la CD45 RO?

Answer 56

1. LT de memoria.
2. Monocitos.
3. Macrófagos.

Question 57

Quienes expresan la CD45 RB?

Answer 57

LB

Question 58

Cómo es la proliferación y diferenciación mejoradas del LT?

Answer 58

1. Los LT reconocen el antígeno (con o sin los coestimuladores B7).
2. CD40 L es expresado en los LT para unirce al CD40 de las DC lo que conduce a la activación de las células dendríticas.
3. Las DC expresan B7 y secretan citoquinas, lo que mejora la activación de los LT.

Question 59

Cuál es la importancia de las moléculas accesorias en la activación y función de los LT?

Answer 59

1. La unión con los ligandos aumenta la fuerza de adhesión entre las APC o la célula blanco y el LT.
2. Facilita la unión a otras células, endotelios vasculares y matríz extracelular.
3. La unión de las moléculas accesorias a las células endoteliales y proteínas de la matríz extracelular es responsable del llamado de los LT a los tejidos y su retención.
4. Algunas moléculas coestimuladoras traducen señales bioquímicas al interior de los LT.
5. No son polimórficas.
6. Pueden ser usados como marcadores.