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Inmunologia > MHC : Complejo Mayor de Histocompatibilidad > Flashcards

MHC : Complejo Mayor de Histocompatibilidad Flashcards

1
Q

Qué es el complejo mayor de histocompatibilidad, MHC?

A

Es un grupo de moléculas codificadas por genes ubicados en el brazo corto del cromosoma 6 en los humanos (HLA) (antígeno leucocitario humano).

Algunos de sus genes han sido considerados como los más polimorfos del genoma humano.

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2
Q

Cuál es la función principal del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)?

A

Presentar Ag protéicos a los LT. Constituyen el principal puente entre la respuesta inmune innata o natural y la adquirida o específica.

Cumple funciones de reconocimiento, diferenciación y defensa.

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3
Q

Cuáles son las 3 regiones del MHC que codifican para distintos tipos de HLA?

A
  1. Clase 1
  2. Clase 2.
  3. Clase 3.
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4
Q

Qué genera la región clase 1 del MHC?

A

Generan los Ag HLA-1 que colonizan la membrana de todas las células del organismo a excepción de los eritrocitos.

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5
Q

Qué genera la región clase 2 del MHC?

A

Generan los HLA II, que en condiciones normales únicamente se expresan en las APCs:

  1. LB
  2. Maćrofagos.
  3. DC.
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6
Q

Qué genera la región clase 3 del MHC?

A

Codifican para:

  1. Factores del sistema de complemento.
  2. Proteínas de estrés.
  3. Factor de necrosis tumoral
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7
Q

Cómo depende la presentación de antígenos del HLA?

A

Los antígenos protéicos solo son reconocidos por los LT si las APCs los exponen por medio de las moléculas de HLA:

  1. El Ag tiene por un lado la secuencia de aminoácidos que le permite ser reconocido por el HLA y por el otro lado por el receptor de los LT.
  2. Las cadenas proteicas de HLA forman con sus regiones variables un nicho en el cual capturan el Ag.
  3. El nicho está formado por dos hélices antiparalelas superpuestas a una plataforma de bandas. las paredes del nicho están formadas por espirales y el fondo, por los segmentos variables de cadenas alfa y beta.
  4. En el fondo del nicho existen varios bolsillos en donde encajan diferentes aminoácidos del péptido que se va a presentar a los LT.
  5. Los LT tienen a su vez bolsillos en donde se ubican aminoácidos diferentes a los acoplados en el nicho de la molécula HLA.
  6. Los LT sólo reconocen un determinado Ag, mientras que la molécula de HLA pueden reconocer varios péptidos similares que difieran en algunos aminoácidos.
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8
Q

Qué es desequilibrio de ligamiento?

A

Algunos alelos del HLA ocurren más frecuentemente que lo predicho por el azar.

Es la diferencia entre la frecuencia observada de una combinación de alelos particulares (haplotipos) y los frecuencia esperada de los alelos por ser apodo.

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9
Q

Cuáles son las características generales de las moléculas MHC clase I?

A
  1. Presentan antígenos a los LT CD8 plus (citotóxicos).
  2. Estos antígenos peptídicos son oríginados en la mayoría de los casos en la misma célula infectada y tienen una longitud de 8 a 11 aminoácidos.
  3. Una vez se sintetiza el HLA-I, su paso por el retículo endoplasmático es dirigido por una serie de moléculas como la calnexina.
  4. La calnexina cumple funciones de vigilancia y colabora para que sólo las moléculas de HLA-1 correctamente producidas abandonen el retículo endoplasmático.
  5. La calnexina + HLA-1 se une a la beta-2 microglobulina para formar un complejo trimolecular que va a ser llevado al encuentro con el péptido para transportar este a la membrana celular.
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10
Q

De manera general cómo es la presentación de antígenos peptídicos por parte de la HLA-1?

A

Los microorganismos intracelulares (como virus), utilizan la maquinaria celular para producir sus péptidos.

  1. Estas proteínas (proteínas virales) son sintetizadas por medio del retículo endoplasmático de la célula infectada.
  2. Como estas proteínas son de gran
    tamaño y la molécula HLA-I solo puede reconocer
    péptidos lineales de 8 a 10 aminoácidos, las proteínas generadas dentro de la célula y depositadas por
    el retículo endoplásmico en el citoplasma, se unen
    a moléculas de ubicuitina para ser llevadas al proteosoma por proteínas portadoras conocidas como
    E2. El proteosoma es un organelo tubular conformado por 20 enzimas diferentes que se encargan
    de fragmentar las proteínas en péptidos pequeño. Luego el proteosoma procesa los péptidos de esta proteína viral.
  • Sólo el 10% de los péptidos producidos por el proteosoma son del tamaño adecuado
    para ser reconocidos por las moléculas HLA-I
  1. En el proteosoma existen dos proteínas codificadas por el MHC, estas son el LMP-2 y el LMP-7.
  2. Las LMP-2 y LMP7 del proteosoma facilitan la degradación de proteínas virales, generando moléculas de 8 a 11 aminoácidos que son transportados al RE por la molécula TAP.
  3. En el RE acoplan las moléculas de HLA-1
  4. HLA más Calnexina más beta 2 microglobulina se encuentra con el péptido para transportar este a la membrana celular.
  5. Una vez los péptidos microbianos están en la membrana, estos son presentados a los receptores de LT CD8 plus.
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11
Q

Cuáles son las clases de moléculas HLA-I?

A

Los clásicos:

  1. HLA-A
  2. HLA-B
  3. HLA-C

Los que son menos polimorfos y se expresan menos:

  1. HLA-E
  2. HLA-F
  3. HLA-G
  4. HLA-H
  5. HLA-J
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12
Q

Qué células expresan el HLA-1?

A

Todas las células nucleadas por lo que excluye a los eritrocitos.

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13
Q

A qué cadena del TCR se une el HLA-1?

A

Alfa-3 al CD8

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14
Q

Cuál es la localización de los sitios de unión para el Ag en el HLA-1?

A

Alfa 1 y alfa 2

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15
Q

Cuál es la estructura de la molécula HLA-1?

A

Posee:

  1. Cadenas alfa: alfa 1, alfa 2, alfa 3
  2. Beta 2-microglobulina (beta2m)

La cadena alfa de la molécula de clase I tiene dos dominios de unión al péptido (alfa 1 y alfa 2), es decir donde se unirá el TCR de un LsTCD8.

La cadena alfa también tiene un dominio tipo inmunoglobulina (alfa 3), la región transmembrana y la cola plasmática.

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16
Q

Cuál es la función de la calnexina?

A

Las moléculas HLA-I están conformadas por dos
cadenas, α y β2 microglobulina, ambas sintetizadas en el retículo endoplásmico y protegidas por
otra molécula, la calnexina que cumple funciones
de vigilancia y evita que a la cadena α se le una
otra diferente a la β2 microglobulina.

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17
Q

Cuál es la función del complejo trimolecular (cadena α, calnexina y β2 microglobulina)

A

El complejo trimolecular (cadena α, calnexina y β2
microglobulina) recibe en el retículo endoplásmico fragmentos de las proteínas que se han generado dentro de la célula por:

  1. Infecciones virales
  2. Estrés de la célula.
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18
Q

Cuáles son las 4 etapas de la presentación de
Ags por moléculas HLA-I ?

A
  1. Generación de péptidos de 8 a 10 aminoácidos por
    el proteosoma.
  2. Traslado de estos péptidos al retículo endosplásmico por las moléculas trasportadoras TAP.
  3. Unión del péptido al nicho de la molécula
    HLA-I
  4. Trasporte a la membrana de la célula para
    ser presentado a los LsTCD8.

O sea: Las proteínas virales generadas en el retículo endoplásmico, una vez liberadas al citoplasma son capturadas por ubicuitinas que las introducen al túnel del 26S-proteosoma, en donde son fragmentadas en péptidos inmunógenos que son llevados por una molécula chaperona, TAP, al retículo endoplásmico en donde se unen a una molécula HLA-I, para ser trasportados a la membrana de la célula y presentada a LsTCD8.

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19
Q

En resumen, cuál es la función del HLA-1?

A

Las moléculas HLA-I “vigilan el interior” y
alertan a los LsTCD8 de la presencia de algo anormal dentro de la célula.

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20
Q

En resumen, cuál es la función de HLA-2?

A

moléculas HLA-II avisan a los LsTCD4
de “lo anormal que se encuentre por fuera de la
célula

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21
Q

Cuál es la funcion de la HLA-E?

A

los HLA-E participan en la inmunidad con la presentación de proteínas para ligandos NKG2 o CD94 presentes en las NKs y Ags de gérmenes como Salmonella typhi, Mycobactrium tuberculosis y virus citomegalico.

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22
Q

Cuáles son las cadenas que integran la HLA-II?

A

α y β

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23
Q

Cuál es la localización de los sitios de unión para
el Ag para el HLA-II?

A

α1 y β1

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24
Q

Cuál es la cadea de unión al TCR para el HLA-II?

A

β2 al CD4

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25
Q

Cuál es el tamaño de los péptidos que el HLA-II reconoce?

A

12-34 aminoácidos

  • 13-18 aminoácidos (según la profe)
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26
Q

Qué células expresan HLA-II?

A
  • DC, Mø, LB, y en las células de Langerhans
  • En procesos inflamatorios desencadenados por infecciones, se produce el IFNγ que induce la expresión transitoria de moléculas HLA-II en células endoteliales capilares. fibroblastos (piel), células de la glia (cerebro), los islotes beta pancreáticos, células epiteliales del timo,
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27
Q

Cuáles son loci del HLA-II?

A

HLA-DRB, HLADQB1 y HLA-DPB1

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28
Q

Dónde se forman las moléculas de HLA-II?

A

Las moléculas HLA-II se generan en el retículo endoplásmico en donde la hendidura para el Ag es cubierta por una molécula llamada “cadena invariante” que impide que se unan a ella Ags internos durante su formación o tránsito por el citoplasma

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29
Q

Cómo es la presentación de antígenos con respecto al HLA-II?

A
  1. Los microorganismos son fagocitados por las
    APCs.
  2. El microorganismo es ubicado en un fagosoma y degradado por un lisosoma que vierte sus enzimas proteolíticas en él.
  3. El HLA-II migra al citoplasma, e ingresa al endosoma o vacuola fagocitaria en donde ha sido procesada la proteína de origen externo.
  4. Luego se libera de gran parte de la cadena invariante, menos de una porción llamada CLIP.
  5. Posteriormente el CLIP es removido por otra molécula, la HLA-DM, para que el péptido generado en el endosoma pueda unirse a la HLA-II.
  6. Los Ags se acoplan a las moléculas HLA-II para ser trasportadas a la membrana celular para su presentación a los LsTCD4.
  7. Los péptidos presentados por las HLA-II son más largos, 12 a 20 aminoácidos, que los presentados por las HLA-I,.
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30
Q

Cuáles son las denominaciones de los LOCI del HLA-II

A

HLA-DR α β
HLA-DQ α β
HLA-DP α β
HLA-DM

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31
Q

Qué son las moléculas HLA no clásicas?

A

Tienen una expresión restringida, son menos polimórficos, y tienen diferentes funciones a la presentación antigénica:

Se han agrupado bajo este título porque tienen una configuración similar a las moléculas HLA, ya que forman hendiduras o bolsillos en los cuales albergan las moléculas que presentan a otras células, pero que como ya mencionamos son proteínas con funciones diferentes. Además varias de ellas son codificadas por genes ubicados en los cromosomas 1, 2, 7 y 18.

32
Q

Cuáles son las principales HLA no clásicas?

A
  1. HLA-F
  2. HLA-G
  3. MICA y MICB
  4. M10
  5. ZAG
  6. HFE
  7. Butirofilinas
  8. FcRn
33
Q

Cuáles son los HLA no clásicos de clase 1?

A
  1. HLA-E,
  2. HLA-F
  3. HLA-G
  4. MIC-A
  5. MIC-B
34
Q

Cuáles son los HLA no clásicos de clase 2?

A
  1. HLA-DM
  2. HLA-DO
35
Q

Qué se puede decir del HLA-F?

A

La función del HLA-F no está clara, pero
su presencia en el trofoblasto placentario sugiere
que cumple alguna función en proteger al feto de
ataque del sistema inmune de la madre.

36
Q

Qué se puede decir del HLA-G?

A
  • Se encuentran casi exclusivamente en
    el tejido placentario, en la interfaz materno-fetal,
    en donde no se expresa ninguno de los otros Ags
    de las clases HLA-I y HLA-II.
  • Su papel protector en el embarazo se ejerce evitando la actividad de las células asesinas naturales, NKs.
  • En el adulto se encuentran en la cámara anterior del ojo.

*Según estudios recientes, HLA-G se expresan en procesos patológicos como psoriasis, dermatitis atópica, algunas infecciones virales, y posiblemente participan en mecanismos para frenar procesos inflamatorios.

37
Q

Qué tipo de enlace se genera cuando el peptido se une al MHC?

A

Los péptidos se unen por enlaces no covalentes

38
Q

Qué citoquinas afectan a la clase 1 del MHC (HLA-1)?

A
  • IFN - alfa hacia células infectadas por virus
  • TNF- alfa hacia APC activadas
39
Q

Cuál es el efecto de las citoquinas que afectan a la clase 1 del MHC?

A

Incrementa la transcripción de genes que codifican para cadenas alfa, beta2 microglobulina y otras proteínas de presentación antigénica

40
Q

Qué se puede decir de MICA y MICB?

A

Se expresan en fibroblastos y células epiteliales de la mucosa gástrica sometidas a estrés. Su configuración es similar a la de las HLAI, pero no se unen a la β-2 microglobulina. Actúan como ligando para las NKs para facilitarles la destrucción de células alteradas físicamente. Se han identificado 51 alelos MICA y 13 MICB.

41
Q

Qué citoquinas afectan a la clase 2 del MHC?

A
  1. IFN-gamma a los fibroblastos, células epiteliales intestinales, celulas endoteliales, células B pancreáticas para mejorar su presentación antigénica para favorecer la memoria inmunológica.
  2. IL-5 a los LB, para favorecer su actividad como APC.
42
Q

Qué son los residuos de anclaje para MHC -1?

A

son los péptidos aceptados por la hendidura :

*Del MHC-1, variante 1 con aminoácidos específicos en posiciones 2, 3 y 9.

  • Del MHC-1, variante 2 con aminoácidos específicos en posiciones 2 y 9
43
Q

Qué son los residuos de anclaje para MHC -2?

A

Son péptidos aceptados por la hendidura del MHC-2 con aminoácidos específicos en posiciones 4 o 5, 8,10 y/o 13

44
Q

Cuál es el dominio de anclaje del péptido al MHC de clase 1?

A

alfa 1, alfa 2

45
Q

Cuál es el dominio de anclaje del péptido al MHC de clase 2?

A

alfa 1, beta 1

46
Q

Cuál es la naturaleza del surco de unión de péptidos del MHC de clase 1?

A

cerrado en ambos extremos.

47
Q

Cuál es la naturaleza del surco de unión de péptidos del MHC de clase 2?

A

Abierto en ambos extremos.

48
Q

Para el MHC de clase 1, cuáles son los sitios peptídicos implicados en la unión a la molécula MHC?

A

Residuos de anclaje en ambos extremos del péptido, generalmente hidrofóbicos en el extremo carboxilo

49
Q

Para el MHC de clase 2, cuáles son los sitios peptídicos implicados en la unión a la molécula MHC?

A

Residuos conservados distribuidos a lo largo del anclaje peptídico

50
Q

Para el MHC de clase 1, cuál es la naturaleza del enlace peptídico?

A

Estructura extendida en la que ambos extremos interactúan con el surco del MHC pero el centro se arquea hacia arriba y lejos de la molécula del MHC

51
Q

Para el MHC de clase 2, cuál es la naturaleza del enlace peptídico?

A

Estructura extendida que se mantiene a una altura constante sobre el piso de la ranura del MHC.

52
Q

Cuáles son los mecanismos de generación de un repertorio diverso de moléculas del HLA o MHC?

A
  1. Poligenia.
  2. Duplicaciones génicas.
  3. Polimorfismo.
  4. Codominancia.
  5. Recombinación.
53
Q

Qué tan diverso es el MHC en la población ?

A

Los alelos del MHC no se distribuyen al azar en la población sino que los alelos se segregan con la raza.

54
Q

Dónde está ubicado el polimorfismo del MHC?

A

El polimorfismo está ubicado en el sitio de unión al péptido.

El polimorfimos puede afectar la unión del péptido.

Cada variante alélica puede variar en 20 aminoácidos.

55
Q

Qué método de herencia presentan las MHC?

A

Codominancia

56
Q

Qué es poligenia?

A

varios genes codificando proteínas con estructura y función similar.

57
Q

Qué es polimorfimo?

A

Variación mayor al 1% en un locus en una población de individuos. El HLA tiene x alelos (cada alelo es una variante polimófica). Se refleja en el bolsillo.

58
Q

Qué es la recombinación genética ?

A

Un alelo diferente dentro de un haplotipo (0.5% frecuente : 1 de cada 200 individuos )

59
Q

Qué son duplicaciones genéticas ?

A

Varias proteínas pueden ser codificadas por varios genes

60
Q

Por qué es importante el repertorio de moléculas de MHC expresada en una célula, un individuo o una población ?

A
  1. Condiciona el conjunto de antígenos proteicos que puede presentar.
  2. La viabilidad de las poblaciones animales frente a nuevos patógenos depende de su diversidad en moléculas de histocompatibilidad.
  3. Lo que es una ventaja en la defensa a microorganismos es un inconveniente para la realización de transplantes entre distintos individuos
61
Q

En qué se relaciona la expresión de MHC en la autoreactividad?

A
  1. La presentación de péptidos propios por moléculas de clase I y II y definir la autoreactividad en el timo.
  2. La presentación de péptidos propios por moléculas de clase I y II y mantener la tolerancia periférica a antígenos propios
62
Q

Qué significa genes polimórficos?

A

existen muchos alelos diferentes en la población (Abbas), lo que significa que diferentes individuos son capaces de presentar y responder a diferentes péptidos microbianos

63
Q

Qué significa que exista expresión codominante?

A

Se expresan los dos alelos parenterales de cada gen del MHC (Abbas), esto aumenta el número de moléculas del MHC diferentes que pueden presentar péptidos de linfocitos T.

64
Q

Falso o verdadero: cada molécula del MHC muestra un péptido a la vez?

A

Verdadero, y de hecho cada linfocito T responde a un sólo péptido unido a una molécula de MHC

65
Q

Falso o verdadero: las moléculas del MHC sólo se unen a péptidos ?

A

Verdadero, de hecho los linfocitos T restringidos por MHC responden sobre todo a los antígenos protéicos.

66
Q

Cuál es la utilidad de la tipificación del HLA?

A
  1. Histocompatibilidad donante-receptor de órganos.
  2. Ver posible asociación con enfermedades.
  3. Estudios poblacionales de ancestría.
67
Q

Cuál es el sitio de degradación del antígeno en el caso de la presentación antigénica por parte del HLA-1?

A

Proteosoma

68
Q

Cuál es el sitio de degradación del antígeno en el caso de la presentación antigénica por parte del HLA-2?

A

Endosoma tardio y lisosomas

69
Q

Cuál es la fuente de los antígenos protéicos en la presentación de antígenos por parte del HLA-1?

A
  1. Proteínas citosólicas usualmente sintetizadas por la célula o que podrían entrar a la célula por fagosomas.
  2. Proteínas membranales y nucleares.
70
Q

Cuál es la fuente de los antígenos protéicos en la presentación de antígenos por parte del HLA-2?

A

Proteínas lisozomales y endosómicas la mayoría internalizada desde el ambiente extracelular.

71
Q

Cuáles son las enzimas responsables de la degradación de proteinas en la presentación antigénica por parte del HLA-1?

A

subunidades beta 1, beta 2 y beta 5 de proteosomas.

72
Q

Cuáles son las enzimas responsables de la degradación de proteinas en la presentación antigénica por parte del HLA-2?

A

Proteasas lisosomales y endosómicas como las catepsina

73
Q

Dónde recibe el MHC-1 el péptido procesado?

A

en el retículo endoplasmático

74
Q

Dónde recibe el MHC-2 el péptido procesado?

A

En los endosomas tardios/lisosomas

75
Q

Cuáles son las moléculas que están relacionadas con el transporte de péptidos y el recibimiento de estos por parte del MHC-1

A

TAP en el RE.

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