week 4 Flashcards
Hoofdgroepen membraanreceptoren
- Ion-channel linked
- G-protein linked
- Enzyme-linked
FLT3 reageert op
ligand FLT3
30% patienten met AML hebben mutatie in
ITD in JM domein, waardoor cellen signaal krijgen om zomaar te gaan delen omdat er een spontane activering van het FLT3 receptoreiwit ontstaat
2 soorten enzym-linked receptoren
- Intrinsiek kinase domein
- Geen intrinsiek kinase domein
Aminozuren die gefosforyleerd kunnen worden
- Tyrosine
- Serine
- Threonine
FLT3 komt voor in
Hele onrijpe cellen
Hematologische maligniteiten veroorzaakt door storingen in receptor functie/tyrsoine kinase activiteit
- Acute lymfoblasten leukemie: IL-7 receptor, JAK2
- Myeloproliferatieve aandoenignen (PV, ET, PMF): JAK2. TPO-R (MPL)
- CML: Abl tyrosine-kinase (bcr-abl)
- Chronische neutrofielen leukemie (CNL): G-CSF receptor
Waarmee binden signaalmoleculen aan gefosforyleerde tyrosine in receptor eiwit?
Met hun SH2-domein
Functie fosfatases
Beeindiging van signalering door: binding met hun SH2 domein, JAK2 geremd
Functie membraanreceptoren (5)
- Dimeervorming
- Transactivatie van kinase
- Tyrosinefosforylering
- Binding van signaaleiwitten
- Rol van dockingeiwitten
Myeloproliferatieve aandoeningen
- Polycytemia vera (PV)
- Essentiele trombocytose (ET)
- Primaire myelofibrose (PM)
Docking-eiwitten
Eiwitten die binden aan gefosforyleerde eiwitten
Definitie MPN
Clonale, hemopoietische stamcelziektes, gekarakteriseerd door proliferatie in het beenmerg van een of meer myeloide cellijnen. De proliferatie is geassocieerd met min of meer normale uitrijping.
Gemeenschappelijke kenmerken MPN
- Stamcel ziekte
- BM hypercellulariteit
- Megakaryocyten hyperplasie en dysplasie
- In vitro groeifactor-onafhankelijke koloniegroei
- Sponatane transformatie acute leukemie of beenmergfibrose
Somatische problemen bij MPN
- Trombose (Veneus/Arterieel)
- Bloedingen
- Ziekte progressie (BM fibrose/EM hematopiese/ leukemische transformatie)
Quality of life problemen MPN
- Moeheid
- Pruritus
- Nachtzweten
- Botpijn
- Koorts
- Gewichtsverlies
Levensverwachting MPN
ET: conform levensverwachting leeftijdsgenoten indien behandeld
PV: verkort, maar tientallen jaren
MF: sterk verkort, gemiddeld 7 jaar overleving (afhankelijk van prognostische score)
Therapie MPN
- Plaatjes aggreagtie remming (acetylsalycylzuur)
- Evt. plaatjes reductie m.b.v. (hydroxyreum. interferon, anagrelide)
- Myelofrbrose en slechte levensverwachting: allogene SCT en aderlaten
Lokalisatie stamcellen in darmepitheel
Onderaan de crypt
Waar is Wnt pathway inactief in darmcel?
Richting bovenkant crypt
Waar is Wnt pathway wel actief?
Onderaan de crypt, bij cell proliferatie
2 functies bèta-catenine
- WNT pathway transcriptie regulatie (cytoplasma, kern)
- cel-cel adhesie (membraan)
Kenmerken FAP
- Autosomaal dominant
- Verhoogd risico op andere tumoren
- Ontstaat op relatief jonge leeftijd (20-30)
- Veroorzaakt door mutaties in het APC gen
- Klinische variabiliteit waarop de eerste symptomen optreden, aantal poliepen in de darm, soort en aantal andere tumoren (genotype-fenotype relatie)
____is het gen voor darmkanker
APC
In darmkanker is WNT pathway ______________ geactiveerd
constituitief
LGR5
Belangrijk voor stamcel in crypt darmcel
Effecten 5-azacytidine
- Betere overleving (24,5 vs 15 maanden)
- Vertraging progressie naar AML (26.1 vs 12.4 mnd)
- Meer transfusie-onafhankelijkheid
2 vormen van epigenetische regulatie
- DNA methylering
- Histon-modificatie
5-azacytidine
Een cytidine homoloog die niet kan worden gemethyleerd
Als een cel onder stress komt kan die op twee manieren reageren
- Apoptose
- Senescence
Morfologie apoptose
- Cel krimpt en verlies cel-cel contact chromatidecondensatie
- Nucleus en organellen krimpen
- Apoptotische bodies
- Fagocytose (GEEN IMMUUN RESPONS)
Fysiologische en pathologische processen waarin apoptose een rol speelt
- Celdood in tumoren
- Celdood na DNA schade of cellulaire ‘stress’
Mechanisme apoptose (signaal)
- Intrinsiek (bv. stress van de cel/ DNA schade)
- Extrinsiek (TNF, FASL)
Mechanisme van apoptose (controle en integratie)
- Via mitochondriele permeabiliteit (Bcl-2 familie)
- Via receptor (bij TNF en FASL)
Mechanisme van apoptose (uitvoering)
- Caspases (afbraak cellulaire eiwitten)
- DNAse activering (DNA afbraak)
Apoptose pathways
- Intrinsieke (cytochroom C) en extrinsieke (FAS/FASL) pathways
- Apoptose pathways leiden tot activatie van caspases (proteases)
Bcl-2 functie bij apoptose
remmend
BAX functie bij apoptose
Induceert apoptose
Cytcohroom c vrijmaken leidt tot
Caspase cascade
Als een cel in apoptose moet gaat de concentratie BAX omhoog/omlaag
Omhoog
Cellulaire stress (factoren)
- Tekort aan GF
- DNA schade door ioniserende straling of chemotherapie
- Telomeer ‘erosie’
- Oncogene stimuli
Senescente cellen zijn onomkeerbaar in de ______ fase
G0
Senescence speelt een rol bij
- Embryogenese
- Beperken van weefselschade
- Beschermen tegen het ontstaan van kanker
- Weefselveroudering
- Tumorprogressie
TP53
- Meest gemuteerde tumorsuppressorgen
- Rol p53 in apoptose en senescence
- Werking p53 als TF
- Activering van p53
- Moleculaire circuits en kanker
TP53 wordt geactiveerd door
DNA schade met als mogelijk gevolg apoptose of senescence
3 domeinen in p53
- Transcriptie activerend domein
- DNA bindend domein
- Tetramerisatie domein
p21
Celcyclus remmen (tijd voor DNA herstel)
TP53 mutaties bij kanker
- Grote deleties
- Verkorte eiwitten (nonsense, frameshitft, splicing)
- Missense mutaties (75%)
Effect missense mutaties in p53
Structuur van het eiwit verandert
- Mutant p53 eiwit bindt niet meer aan DNA –> geen expressie p53 target genen
- MDM2 bindt niet meer aan mutant p53 eiwit –> geen afbraak van p53 eiwit
Hoe p53 geinactiveerd kan worden
- Verlies van beide allelen
- Missense mutaties
- MDM2 amplificatie
Dendritische cel rol in anti-tumor respons
Tumor antigenen verwerken en presenteren aan T-cellen
HLA in anti-tumor reactie
presenteert tumorcellen aan cytotoxische T-cel
Perforine
Maakt gaatjes in tumorcel en granzym B komt daar vrij en zorgt voor tumorcel apoptose
Immuunrespons tegen kanker: problemen
- Tumoromgeving is vaak immuun-suppressief
- Tumorcellen zijn weinig immunogeen
Cancer immune editing
= ‘editing’ van kankercellen met als doel aanvallen door het immuunsysteem te ontwijken
Wat doet het immunsysteem stoppen? (anti-tumor reactie)
Checkpoints inhibitors stoppen
Wat leidt tot inactivatie van de T-cel (ant-tumor reactie)
Als liganden op de tumor aanwezig zijn die kunnen binden aan de checkpoints
vb. immuun-checkpoint-remmers
mAb anti-PD-1, anti-CTLA-4
Tumoren met veel mutaties
Stimuleren meer respons van afweer
Hoe wordt immunotherapie gegeven?
IV mono- of combinaties met elkaar/chemo/angiogeneseremming
Tumoragnostisch
Je maakt meer gebruik van het proces dat in die tumor aanwezig is, dan waar de tumor zit
Bijwerkingen immunotherapie
Doordat je het immuunsysteem versterkt, gaat het lichaam lichaamseigenweefsel herkennen als ‘slecht’ en ontstaaat er een grote inflammatoire reactie
Na het remmen van ernstige bijwekingen kan je immunotherapeutische behandeling weer oppakken door
Kleine dosis prednison toe te dienen
Redenen gebruik muis als proefdier
- 97% zelfde genoom
- Veel genetische defecten die bij de mens spelen spelen ook bij de muis
- Muis kan gemakkelijk geneitshc gemanipuleerd worden
- Muis is eenvoudig te huisvesten en plant zich snel voort
Gebruik proefdieren in onderzoek bij
- Preklinisch onderzoek
- Tumor biologie
Soort preklinsich onderzoek proefdieren
Patient-derived tumor xeografts
PDTX
- Inspuiten van de tumor in een immunologisch verzwakte muis (nude muis)
- Natuurlijke plaats of ‘ectopisch’
- Tumordreigend dier behandelen met een (combinatie van) geneesmiddelen
- Tumorgedrag: groei, regressie, relapse, resistentie
TTD veroorzaakt door
Mutatie in XPD gen
TTD gevolgen (2)
- Breekbaar haar
- Vervroegde veroudering
In senescent cellen is p53 gebonden aan
FOXO4
FOXO4-dri Peptide (bij muizen)
effect
- Minder senescente cellen
- Herstellen vacht
- Muizen zijn fitter
Notie van de intrinsieke waarde van een dier
Je mag niet zomaar iets verrichten met/ bij een dier, want die heeft ook een soort ‘zelfwaarde’
3 V’s in proefdierethiek
- Vervanging
- Vermindering
- Verfijning
Voorbeelden van verfijning
- Anesthesieren
- Andere soort dieren
Zorgplicht en de 5 vrijheden van Brambell
- Vrij te zijn van dorst en honger
- Vrij te zijn van fysiek ongerief
- Vrij te zijn van pijn, verwondingen en ziekten
- Vrij te zijn van angst en stress
- Vrij te zijn om hun natuurlijke gedrag te vertonen
