week 2

Question 1

Wat zijn de oorzaken van DNA schade?

Answer 1

1. chemische instabiliteit
2. chemische verbindingen
3. biologische stoffen
4. fysische agentia (zonlicht)
5. foutieve replicatie

Question 2

wat voor soort DNA beschadigingen kennen we?

Answer 2

• chemische adducten
• intrastreng crosslinks: twee nucleotide binnen een streng die ineens een verbinding maken
• interstreng crosslinks: tussen twee strengen
• DNA strengbreuken
• basepaar mismatches

Question 3

Wat betekent depurinatie?

Answer 3

Depurinatie is een proces waarbij een purinebase (adenine of guanine) wordt verwijderd uit een DNA-molecuul

depurinatie leidt tot 1 bp (basepaar) deletie.

Question 4

wat kan zonlicht veroorzaken in in het DNA?

Answer 4

een pyridine dimmeer

Question 5

wat is Xeroderma pigmentosum (XP)?

Answer 5

huidkanker (autosomaal reccesief)
- GG-NER defect

Question 6

Wat is het cocksayne syndroom

Answer 6

• versnelde veroudering
• groei achterstand
• neurologische achteruitgang
• (geen huidkanker)
• TC-NER defect

Question 7

benoem voorbeelden van DNA schade reparatiemechanisme?

Answer 7

1.1 Base excisie reparatie
- herstel van kleine adducten

1.2 nucleotide excisie reparatie
- herstel van grote adducten

1.3 niet-homologe DNA eind verbinding en homologe recombinatie
- herstel van dubbelstrengs DNA breuken

Question 8

benoem twee replicatie fouten?

Answer 8

• DNA polymerase proofreading fouten: het herkent geen fouten
• translesie synthese:

Question 9

Welke drie factoren zorgen ervoor dat DNA replicatie goed verloopt?

Answer 9

A. Base selectie: selecteren voor het correcte nucleotide
B. proofreading
C. Mismatch reparatie

Question 10

Wat is de functie van DNA polymerase?

Answer 10

1. nucleotide inbouwen
2. nucleotide weg halen en opnieuw een in te bouwen. (proofreading)

Question 11

Wat houd het lynch syndroom in?

Answer 11

hierbij is de mismatch reparatie defect. waardoor instabiliteit voorkomt

Question 12

Wanneer mag een huisarts iemand doorverwijzen naar de geneticus? CRC

Answer 12

• eerstegraads familielid CRC < 50 jaar
• drie of meer (eerste-of tweedegraads familieleden CRC (of met een lynch syndroom geassocieerde maligniteit* <70 jaar.

Question 13

Wat is het gevolg als er bij iemand het lynch syndroom is geconstateerd wegens gotisch familie onderzoek?

Answer 13

geadviseerd wordt om 1 keer per twee jaar een colonscopie uit te voeren.

Question 14

Wat is het verschil tussen onderzoek bij mannen en bij vrouwen na het vast stellen van het lynch syndroom?

Answer 14

Bij mannen wordt alleen surveillance naar darmkanker uitgevoerd

bij vrouwen wordt dan gescreend op zowel endometriumcarcinoom als darmkanker.

Question 15

Wat is het beleid bij lynch patiënten geassocieerd CRC qua leeftijd en verdere behandeling.

Answer 15

Bij Patienten onder de 60 wordt een totale colectomie met ileorectale anastomose –> dit vanwege verhoogde risico op een metachroon coloncarcinoom

Bij patient > 60 jaar met lynch geassocieerd colorectaal carcinoom is een partiële colectomie de voorkeursbehandeling.

Question 16

wanneer wordt er preventief een colonscopie uitgevoerd bij familiar colorectaal carcinoom?

Answer 16

Wanneer de lifetime risk boven de 10% zit gaan we over op een colonscopie.

• 1 eerstegraads verwant onder de 50 jaar
• 2 of meer eerstegraads verwanten ouder dan 50 jaar.

Question 17

Wat is het voordeel bij iemand met het lynch syndroom?

Answer 17

immunotherapie heeft positieve effecten op mensen met lynchsyndroom en kanker.

Question 18

Wat is het doel van chemotherapie?

Answer 18

Het doorbreken van DNA
- topoisomerase remmer (etoposide)

Question 19

Wat doet topoisomerase?

Answer 19

breekt het DNA doormiddel van een eiwit. Door het gebruik van etoposide bevries je als het ware het eiwit aan een deel van het DNA. Dit kan dan vervolgens gewoon opgelost worden door herstel van DNA

Question 20

Wat kan worden veroorzaakt door een BRCA mutatie?

Answer 20

• borstanker
• ovarium kanker

Question 21

Wat wordt bedoeld met synthetische letaliteit?

Answer 21

Wanneer een patient een behandeling ondergaat kan DNA op twee manieren hersteld worden.

1. reparatie 1: tumorcellen ne normale cellen
2. reparatie 2: niet in tumorcellen

wanneer we stap 1 gaan remmen zorgen we ervoor dat die tumor uiteindelijk vanzelf doodgaat.

Question 22

Wat doet PARP 1?

Answer 22

PARP 1 is een soort vlaggetje dat bindt aan enkelstrengs DNA breuken.

PARP remmers –> efficiente ss breuk herstel omlaag. Ophoping van dubbelstrengs breuken. –> ontstaan van syntethische letaliteit, tumor gaat vanzelf dood.

Het maakt reparatie van enkelstrengs breuken efficiënter.

Question 23

Wat zijn nu de nieuwste ontwikkelingen om tumoren tegen met name borstkanker aan te pakken.

Answer 23

remmers van POLQ

Question 24

Benoem twee vormen van DNA schade reparatie en anti-kanker therapie?

Answer 24

1. tumoren in BRCA mutatie dragers (defect HR)
   proof of principle synthetische letaliteit
2. hyperthermie als anti-tumor therapie: vergroot effectiviteit radiotherapie.

Question 25

Wat is de reden dat de effectiviteit van radiotherapie omhoog gaat in combinatie met hyperthermie?

Answer 25

heeft invloed op dubbelstrengs DNA breukherstel door homologe recombinatie. Bij 42 graden nemen de BRCA2 af in cellen. Waardoor tumor dood gaat

Question 26

hoelang is de periode van het ontstaan van kanker tot en met de periode dat iemand er daadwerkelijk symptomen van ondervindt?

de kans dat dit iemand bij de huisarts komt met kanker is hoeveel procent?
en hoeveel bij de specialist?

Answer 26

gemiddeld 5 jaar.

1,1 procent
43 procent

Question 27

wat zijn alarmsymptomen van kanker?

Answer 27

• gewichtsverlies
• vermoeidheid
• koorts
• algehele malaise

lichamelijk onderzoek
- zwelling
- rectaal bloedverlies
- veranderd defecatiepatroon

metastasen
- lymfklierzwelling
- botpijn

Question 28

Wat wordt bedoeld met DNA sequencing?

Answer 28

het bepalen van de volgorde van de 4 nucleotiden - ‘basen’ - waaruit het DNA molecuul bestaat.

Question 29

Wat is PCR?

Answer 29

polymerase chain reaction
om DNA zichtbaar te kunnen maken moet er veel meer extra kopieën gemaakt worden. Dat wordt dmv PCR gedaan.

Question 30

Waar wordt DNA sequensen voor gebruikt?

Answer 30

• differentiaal diagnostiek (diagnose A of B)
• therapiekeuze (therapie A of B)
• clonaliteitsanalyse (metastase of 2e primaire tumor)
• oncogenetica (erfelijke tumorsyndromen)
• weefselidentificatie (weefsel van pt A of pt B) –> wanneer er per ongeluk een verwisseling heeft plaats gevonden.

Question 31

Welke twee verschillende manieren zijn er om te sequensen?

Answer 31

amplicon daste sequensing: pcr –> adaptor plaatsen aan uiteindes om ze later te kunnen herkennen.

hybridised sequensing: DNA wordt in stukjes gehakt en aan de geïnteresseerde delen wordt een prop aan vast gemaakt. Via een magneet worden deze stukken eruitgepikt om uiteindelijk te sequensen.

Question 32

Waarom vinden we niet altijd een 100% mutatie terug?

Answer 32

Dit komt omdat we niet alleen tumor weefsel sequensen maar daar zitten ook nog gezonde cellen bij.

en omdat het DNA uit twee allelen bestaat waarvan maar op een deel de mutatie zit.

Question 33

Geef de betekenis van de volgende afkortingen
1. NGS
2. WES
3. WGS

Answer 33

1. NGS: next generation sequencing –> gebruik van kleine gen panels met hotspot locaties van genen.
2. WES: whole exome sequencing –> exonen van alle genen
3. WGS: whole genome sequencing –> totale genoom

Question 34

Wat is FAP?

Answer 34

Familiale adenomateuze polypose is een zeldzame vorm van erfelijke kanker. Bij mensen met FAP ontstaan door een mutatie in het APC-gen nog vóór het 30e levensjaar 100 tot 2500 poliepen in de dikke darm, die bijna 100% kans geven op het ontstaan van dikke darmkanker.

Question 35

Welk onderzoek wordt uitgevoerd bij mensen met verdenking op lynchsyndroom?

Answer 35

Immunohistochemisch onderzoek (= weefselkleuring) van de expressie van de Mismatch Repair eiwitten (MMR-eiwitten) in het colorectaal tumorweefsel.