week 13 Flashcards
Wat testen we in fase I van geneesmiddelonderzoek?
- Veiligheid van (nieuw) geneesmiddel
- Stapsgewijs op zoek naar beste dosering voor vervolgonderzoek
Wat testen we in fase II van geneesmiddelonderzoek?
Doorgaans single-arm studie met eindpunt op effectiviteit (bv respons)
Wat testen we in fase III van geneesmiddelonderzoek?
- Gerandomiseerd onderzoek in vergelijking met huidige standaardbehandeling
- Eindpunten: overall survival (OS), progression free survival (PFS)
Wat is farmacokinetiek?
Wat het lichaam doet met het medicijn
Wat is farmacodynamiek?
Wat het medicijn doet met het lichaam
Wat zijn de kenmerken van chemotherapie?
- Ontwikkeling sinds jaren ‘40 en ‘50
- Dosering doorgaans obv lichaamsoppervlak (mg/m2)
- Divers scala aan cytostatica
Wat zijn de kenmerken van hormoontherapie?
- Opheffen hormonale stimulans tumoren
→ Tamoxifen
→ Aromataseremmers
→ LHRH-agonisten/antagonisten- Vaste dosering (flat fixed)
- Vooral oraal, ook s.c. / i.m.
Wat zijn de kenmerken van targeted therapy?
- Proteine kinase remmers
- Begonnen met imatinib
- ~20 jaar geleden veelbelovend
- Orale toediening
- Vaste dosering
- Werken heel gericht op bepaalde plek in de cel (pathway)
Wat is therapeutic drug monitoring (TDM)?
- Meten van geneesmiddelspiegels
- Aanpassen dosering bij spiegel onder streefwaarde
- Momenteel onderwerp van onderzoek
Wat zijn monoklonale antilichamen?
- Kunnen aan buitenkant cel bepaalde receptor blokkeren
- Targeted therapy (tumorgericht) of immunotherapie (T-cel gericht)
- Volledig ander metabolisme dan andere systemische therapieen
→ Conform endogeen IgG
→ Dus geen CYP450 etc - Dosering in mg/kg (alleen cetuximab mg/m2)
Wat is de dosering van immunotherapie?
· Anti-PD1 (nivolumab / pembrolizumab) meest gangbaar
· Dosering bij registratie op mg/kg
· Piekconcentraties lijken niet relevant: doseringsinterval verdubbeld
· Op basis van PK-modellen naar fixed dose aangepast (zoals bij 80 kg)
· Lopend onderzoek om overdosering (kosten!) te beperken:
→ Dosis aanpassen aan blootstelling
→ Behandelduur inperken
Wat veroorzaakt cervixcarcinoom?
- Humaan papillomavirus (HPV)
- Eenvoudig DNA virus
- Niet zelf in staat tot replicatie
Wat is de microscopische structuur van HPV?
- 55nm (ongeveer 130x kleiner dan een erythrocyt)
- Icosaedrische mantel (72 capsomeren)
- L1 en L2 capside eiwitten
- Circulair DNA
- Is afhankelijk van een gastheercel voor zijn replicatie
Wat zijn de drie gebieden van de genomische structuur van HPV?
- LCR (Long Control Region):
- Startpunt van DNA replicatie
- Transcriptie controlerende elementen van enhancer en promoter
- Vroeg gebied:
- Genen die het eerste worden afgelezen
- Transcriptie van vroege genen (E1, E2, E4, E5, E6 en E7)
- Laat gebied:
- Transcriptie van late genen (L1 en L2)
Hoe kan een HPV infectie optreden en hoe verloopt het?
Binnendringen van viruspartikels in de basale laag van het epitheel (wondjes)
1. Viruspartikel bindt aan specifieke moleculen op het oppervlak van de cel
2- Viruspartikel dringt de cel binnen door endocytosis
3- Afbreken van virale mantel door celproteasen
4- Viraal DNA gaat naar de celkern, transcriptie van virale genen begint
Hoe gaat het stimuleren van de proliferatie van de gastheercel door HPV?
E6, E7 en E5:
* Onderdrukking van apoptose (E6/p53)
* Onderdrukking van celcyclus controle (E7/pRb)
* Stimuleren van de epidermale groeifactor-receptor (EGFR)(E5)
Wat gebeurt er bij virusreplicatie?
E2 remt expressie van E6 en E7 en activeert de productie van E1 (DNA helicase)
Wat gebeurt er bij assemblage en export van viruspartikels?
Productie van L1/L2 en E4
Hoe kan HPV overgaan in cervixcarcinoom?
A- Persisterende infectie: Onderdrukking van de lokale immuunrespons (hrHPV)
B- Kritische stap: Partiële integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel
E2/E4 afwezig; permanente expressie van E6/E7 –> permanente proliferatie/Immortalisatie –>
genomische instabiliteit –> progressie tot kanker
Wat is een oncolytisch virus?
- Ongewone cel groei veroorzaakt door genetische mutaties
- Blokkade van het immuunsysteem dat kanker zou moeten aanvallen
- Groei en verspreiding door het lichaam via lymfestelsel en bloedsomloop
Om ongecontroleerd door te kunnen groeien (proliferatie), hebben tumor cellen hun antivirale immuniteit opgegeven
Wat is een virus?
Een bolletje eiwit met daarin genetisch materiaal
* Er circuleren duizenden virussen om ons heen
* Maar een heel klein percentage veroorzaakt ziekte
Wat is het principe van de werking van een oncolytisch virus?
Normale cellen hebben een antivirale afweer die voorkomt dat het virus vermeerderd
Tumor cellen: geen antivirale afweer
Wat is een oncolytisch virus precies?
Een virus dat specifiek tumor cellen lyseert en anti-tumor immuniteit opwekt
* Natuurlijk voorkomend of genetisch gemodificeerd virus
* Specifieke targeting van kanker cellen
→ Cel-oppervlak/receptoren/promotoren
→ Verschil in genexpressie (gevoeligheid) bv aangeboren afweer (innate immunity)
Wat is het anti tumor effect van oncolytische virussen?
- Directe oncolyse
- Niet-specifieke immuun stimulatie
- Aantrekken cytotoxische T-cellen (tumor specifieke immuun respons)
Wat veroorzaakt een oncolytisch virus en wat is het NIET?
Een oncolytisch virus veroorzaakt een acute infectie: lichaam ruimt het zelf op
Geen vaccin of anti-virale therapie nodig
Een OV is niet:
* Een birus dat zich inbouwt in het genoom van gastheer
* Een virus dat muteert naar ‘gevaarlijke mutanten’
Noem 3 voorbeelden van oncolytische virussen?
Natuurlijk voorkomend of genetisch gemodificeerd
* Adenovirussen
* Influenza virus
* Paramyxovirussen: newcastle disease virus, mazelen
Waarom zijn ebola, HIV, hepatitis geen OV?
- Incorporatie in genoom
- Te pathogeen voor mens
Wat zijn de eisen voor veiligheid en effectiviteit van OV’s?
Veilig:
* Veilig voor patiënt: niet ziekteverwekkend
* Veilig voor omgeving van patiënt: mens en dier
Effectief:
* Veroorzaakt oncolyse van tumorcellen
* Induceert of verhoogd anti-tumor immuun respons van de host
* (dus het ‘niet inbouwen in genoom’ is geen eis, maar een eigenschap!)
Hoe kunnen we de veiligheid en effectiviteit van OV’s verbeteren?
Attenuatie = minder bijwerkingen (voor veiligheid)
Bv.
* Natuurlijke ge-attenueerde stammen, minder pathogeen voor patiënt (gebruik vaccin stammen)
* Virussen met andere ‘host range’: animale virussen die geen ziekte veroorzaken in de mens
Versterking van virulentie (voor hogere effectiviteit)
* Hogere virulentie: meer tumor regressie
‘arming’ (voor hogere effectiviteit EN veiligheid)
* Inbouwen immuun modulatoire genen: IL-2, interferon, check point inhibitors etc.
* Inbouwen ‘cancer markers’: specifieke targeting voor tumoren
Wat is Newcastle Disease Virus?
- Veroorzaakt ‘pseudovogelpest’ in vogels
- Infectie van mens veroorzaakt milde symptomen (ooginfectie, conjunctivitis)
- Vaccinatie van alle gehouden kippen in nederland
- Specificiteit voor kankercellen gebaseerd op ‘aangeboren afweer’
- Verschillende varianten, verschillen in virulentie in vogels (maar niet in mensen)
- Laag virulent –> middel virulent –> hoog virulent
- Middel en hoog virulent: mogelijk fataal voor pluimvee
Wat zijn de voor- en nadelen van NDV als oncolytisch virus?
Voordelen:
* Animaal virus: veroorzaakt geen ziekte in mensen, dus veilig voor patiënt
* Eenvoudig genetisch modificeerbaar (sinds 1999)
* Effectiviteit bewezen in verschillende klinische trials (met vaccin stammen)
Nadelen:
* Tot nu toe een te lage effectiviteit, deze moet verhoogd worden
* Virus is potentieel niet veilig voor omgeving (pluimvee)
Hoe kunnen we de effectiviteit van NDV verbeteren?
- Hogere virulentie = hoger oncolytisch effect
→ Verhogen virulentie door knip-site in fusie eiwit te veranderen –> dit zorgt voor een hoog virulent virus maar ook voor verhoogd veiligheids risico (voor pluimvee)
· Stimuleren anti-tumor immuun respons of blokken antivirale immuniteit
→ Inbouwen immuun modulerende genen
Wat is de Breslow dikte?
Punt waar het melanoom het diepste groeit
Wat is het doel van de SNP bij melanoom?
Bepalen prognose
Belangrijke rol mbt indicatie adjuvante therapie
Wat is de aanbeveling van SNP?
- Advies SNP verrichten bij stadium Ib en hoger om optimaal te stadiëren en te informeren over de prognose
- Advies geen SNP verrichten bij stadium Ia
- Advies bij patiënten met positieve SN potentiële voor- en nadelen van een eventuele aanvullende lymfklierdissectie bespreken
–> stadiërende test, geen therapeutische
Wat was de prognose van een gemetastaseerd melanoom in 2010 (mediane overleving in maanden)?
6 maanden
Welke 2 vormen van therapie zijn er voor melanoom?
- Immuuntherapie
- Targeted therapy
Waar werkt de targeted therapy van melanoom op?
- Incidentie BRAF mutaties bij melanoom: 50%
- Meestal V600E of V600K mutaties
- Activerende mutaties, waardoor continue MAPK signaling en dus stimulatie van celdeling/proliferatie
- Met orale medicatie (BRAF remmers, bv dabrafenib of vemurafenib) weer ‘uitzetten’ van dit signaal –> dit kan dus alleen als er een BRAF V600 mutatie in de kankercellen aanwezig is
Wat is een voorbeeld van resistentie op targeted therapy en hoe kunnen we deze weer oplossen?
Activerende mutaties in MEK, waardoor weer actief signaal
Oplossing: MEK-inhibitie: signaal blijft ‘uit’ (MEK remmer)
Welke immuuncel wordt door immuuntherapie bij melanoom direct beïnvloedt?
CD8+ cytotoxische T-cel
Al lang bekend dat T-cellen melanoom aanvallen –> T-cellen verbeteren –> daar is immuuntherapie op gebaseerd
Waar doet immuuntherapie niets op?
Op de eerste stap van herkenning van de tumorcel door het immuunsysteem
Wat doet immuuntherapie van melanoom?
Blokkeren de rem van de T-cellen –> versterken immuunrespons tegen kanker
Waarom remmen we CTLA-4 bij melanoom?
Zodat die niet kan koppelen aan B7 en er geen inhibiterende signalen komen
Waarom remmen we PD(L)1 bij melanoom?
Zodat die niet aan PD1 kan koppelen en er geen negatieve regulatie kan komen
Welke anti-CTLA-4 gebruiken we bij melanoom?
Ipilimumab
Welke anti-PD(L)1 gebruiken we bij melanoom?
Pembrolizumab/nivolumab
Wat zijn mogelijke bijwerkingen van immuuntherapie?
Alles wat op -itis eindigt bv pneumonitis
Wat is de behandeling van de bijwerkingen van immuuntherapie?
Prednison
En als dat niet werkt? Nog meer prednison
Behalve hormoonbijwerkingen, die krijg je niet onder controle (permanent)
Wat was de prognose van een gemetastaseerd melanoom in 2019 (mediane overleving in maanden)?
28 maanden
