Week 13 Flashcards
Hoe is het beeld van kanker in de laatste jaren veranderd?
20e eeuw: kanker is veel zichtbaarder; wetenschappelijk inzicht in het mysterie, speciale instellingen, wetgeving en beleid, groeiende mortaliteit en morbiditeit, publieke angst, stilte en stigma
–> het beeld van ziekte wordt ook gevormd door cultuur en maatschappij en wordt sterk bepaald door de behandeling (hoop, angst, bijwerkingen)
Waarom was de ontdekking van de behandeling voor ALL zo bijzonder?
- oplossen van het onoplosbare
- kinderen zeer toxische middelen geven
- geneesmiddelen werkten maar matig
- grote ‘intellectuele machinerie’ (klinische trails) nodig om kleine verbeteringen te kunnen opmerken
- groot doorzettingsvermogen –> zoektocht van 25 jaar (was dit wel relevant?)
Wat zijn vaak de eerste stappen van een wetenschappelijk onderzoek?
Het begint bij geld verzamelen; d.m.v. fondsenwerving en PR-campagnes, de experimenten zijn heel duur en anders gaat niemand ze uitvoeren
Hierna:
Fase 1: Ontdekking; op zoek naar anti-kanker medicatie, vaak door toevallige bevindingen (bijv. in WWII dat mosterdgas witte bloedcellen dood, in een tijd van oorlog is er ook meer geld voor geneesmiddelen zodat soldaten gezond blijven)
Fase 2: Grootschalig en systematisch evaluatieonderzoek; veel stoffen over een lange tijd onderzoeken, vaak veel teleurstellende resultaten (alleen maar toxiciteit, onzekere uitkomsten, resistentie tegen middelen en meer pijn door net iets langer leven maar hierdoor meer ziekte uitbreiding)
Fase 3: Doorbraak; vaak filosofisch dat tot een ander psychologisch perspectief leidt en zo tot een praktische doorbraak
Hoe wordt de medische wetenschap vaak gerelativeerd?
- alle medicijnen zijn door toeval ontdekt
- werkingsmechanisme van middelen wordt nauwelijks begrepen
- behandeling alleen geeft soms onvoldoende verklaring voor een genezing (vaak door het zelfgenezend vermogen van het lichaam zelf verbetering)
Waarom werd voor solide tumoren niet zo snel een behandeling gevonden nadat er wel een voor ALL was?
Solide tumoren waren moeilijker te behandelen met chemo; het ontstaan kwam vaak door veroudering en ze zijn minder gevoelig voor (toxische) invloeden van buitenaf (reageren minder op anti-kanker medicatie)
–> ook duidelijk dat de nadruk teveel lag op individuele therapie i.p.v. op preventie
Wat zijn de discussiepunten in de wetenschap van de ontdekking van de behandeling voor ALL?
- het gaat om jonge kinderen! hoe ver mag je gaan?
- gevolgen van medisch denken; het zien als een oorlog en ‘de vijand uitroeien’, hierdoor radicale en intensieve behandelingen i.p.v. er naar kijken als een systemische ziekte
- relatie tussen wetenschappelijk onderzoek en de behandeling; arts-patiënt relatie, zeer schadelijke middelen en zeer onzekere uitkomst
- curatie vs. preventie, waar leg je het accent? ligt aan geld, politieke keuzes, institutionele context
Realistisch beeld: niet een eenvoudig verhaal van successen, maar ook veel tegenslagen in de geschiedenis
Hoe zijn de ervaringen van patiënten met kanker veranderd door de jaren heen?
- Grootmoeder: thuis, overleden op 56 jaar oud, stilte rond kanker (ontkent, belang van behouden van hoop, patiënt mag het niet weten) –> kanker bestond niet
- Moeder: op 35-jarige leeftijd ontdekt, radicale mastectomie ondergaan (theoretische basis zwak en werkzaamheid nu onduidelijk), ovariële ablatie door RT, 5 jaar follow-up voor lymfeknopen in borst en nek, mevrouw kon niet kiezen tussen behandelingen, kreeg weinig informatie of counseling –> kanker was een eenmalige gebeurtenis, acuut en lokaal probleem
- Kind: op 32-jarige leeftijd ontdekt door tv-programma over erfelijke borstkanker, compleet en langdurig in de medische molen, verwijdering gezwel en okselkliertoilet, aanvullende onderzoeken, chemotherapie, RT, immunotherapie en meedoen aan een trial –> kanker was een (alomvattend) proces, chronisch en systemisch
Wat kunnen dermatologen m.b.v. een dermatoscoop?
Kijken naar vlekken die of een moedervlek of een melanoom zijn; kijken naar de bovenste laag (stratum corneum) en letten op grens, kleur, grootte, symmetrie en structuur
Hoe is de behandeling van een melanoom?
Diagnostische excisie (re-excisie) met een marge afhankelijk van stadiëring (TNM)
–> want we willen graag de Breslow (dieptste punt) dikte weten: dikte melanoom, bepaald de marge en de prognose (belangrijkste factor dus) –> a.d.h.v. dit een therapeutische excisie
Wel hogere kans op metastasering (lymfogeen, hematogeen of locoregionaal) waardoor satellietmetastasen ontstaan (rondom de primaire tumor)
Wanneer doe je ook een sentinel node procedure (SNP) bij een melanoom?
Stadiërende test, geen therapeutische (doet niets voor de overleving)
Bij stadium IB of hoger om optimaal te stadiëren en informeren over prognose (mogelijk nu indicatie voor adjuvante therapie)
–> niet bij stadium IA, want een kleine kans op metastasering
- Bij positieve lymfeklieren ook voor- en nadelen van aanvullende lymfeklierdissectie bespreken (doen we meestal niet meer –> lijdt niet tot een grotere overlevingswinst)
Hoe wordt een gemetastaseerd melanoom behandeld?
Vroeger (rond 2010): geen echte behandeling, gemiddelde overleving 6 maanden
Sinds 2015: veel meer opties, vooral immuuntherapie en targeted therapy (zowel palliatieve als adjuvante therapie), gemiddelde overleving naar 27 maanden, verbetert elk jaar weer
Hoe werkt targeted therapy bij een melanoom?
Gebaseerd op intracellulaire signaalcascades
BRAF-pathway het belangrijkste: bij 50% een mutatie BRAF (V600E of V600K) waardoor pathway continu aanstaat en celdeling/proliferatie gestimuleerd wordt
–> met orale medicatie (BRAF-remmers (dabrafenib / vemurafenib)) wordt dit signaal weer uitgezet (dit kan dus wel alleen bij deze mutatie!)
–> resultaten heel erg goed, maar tijdelijk effect door resistentie, mogelijke oplossing is remming van MEK waardoor het signaal uit blijft staan, samen een betere overleving
Hoe werkt immuuntherapie bij een melanoom?
Normaal vallen T-cellen het melanoom aan, maar bij kanker werkt dit niet goed omdat ze de immuunreactie kunnen remmen
–> immuuntherapie beïnvloed de cytotoxische T-cel (ipilimumab bindt aan CTLA-4 of pembrolizumab/nivolumab aan PD-(L)1), hierdoor wordt de rem van de tumorcel geblokkeerd, blijven T-cellen actief en kunnen ze de tumorcel doden
–> betere overleving dan chemotherapie en gecombineerd werkt het nog beter
–> belangrijk dat het gaat om de staart van de curve!: bij andere behandelingen van gemetastaseerd carcinoom zie je dat uiteindelijk iedereen de strijdt verliest, terwijl bij immuuntherapie echt mensen ziektevrije overleving hebben (bij ook een deel werkt het niet, maar bij de mensen waar het werkt doet dit het vaak ook goed)
Wat zijn bijwerkingen van immuuntherapie?
-itis: dus auto-immuun bijwerkingen
–> bijvoorbeeld; pneumonitis, artritis, dermatitis, hepatitis, etc.
Behandelen met prednison (vermindert anti-kanker effect niet)
–> mensen met een auto-immuunziekte of orgaantransplantaties (door afstoten) kunnen geen immuuntherapie krijgen
Hoe werkt het baarmoederhalskanker bevolkingsonderzoek?
- per jaar 720.000 uitgenodigd, 46% komt
- per jaar ontvangen ong. 12.500 een bericht dat het afwijkend is (10.8% hrHPV-positief, 2,2% direct doorverwezen en 8,1% een controle onderzoek)
- bij 1,1% baarmoederhalskanker gevonden
- life time risk 80-85% op HPV infectie (proces tot maligne vorming duurt 13-15 jaar)
Waarom hebben de baarmoedermond, anus en nasopharynx het risico om een HPV-gerelateerde kanker te krijgen?
Ze hebben dezelfde weefselas: er is een overgang van plaveiselepitheel (buitenkant) naar cilindrisch epitheel (binnenkant) en precies op die overgang kan het HPV-virus gaan nestelen
- baarmoedermond: op de transformatiezone de overgang
Hoe werkt een uitstrijkje?
Met een speculum (eendenbek) de baarmoedermond openhouden, hier met een cervixbrush aan de binnenkant cilindrische cellen en aan de buitenkant plaveiselcellen pakken, in het lab hierna onderzoek naar:
- aanwezigheid HPV: als dit aanwezig is dan een goede voorpeller dat er iets aan de hand is, hierna pas verder kijken:
- cytologisch onderzoek: uitgestreken cellen beoordelen (PAP uitslag): PAP1 (terugkomen na 5 jaar, tenzij HPV+ dan na 12 maanden), PAP2 of hoger (doorverwijzing naar gynaecoloog) en je kunt gratis na 6 maanden nog een herhaal uitstrijkje krijgen
–> jaarlijks 75 gevallen van baarmoederhalskanker en 18 sterftegevallen extra voorkomen
Hoe is het verloop van een HPV infectie?
Indringen gebeurt in de basale laag van het epitheel en kan als er wondjes zijn, hierna:
1. viruspartikel bindt aan specifieke moleculen op oppervlak cel
2. virus dringt binnen door endocytose
3. afbreken virale mantel d.m.v. cel proteasen
4. viraal DNA gaat naar de celkern
5. transcriptie van virale genen (eerst E6 en E7)
Door welke stappen zorgt het HPV ervoor dat het zijn gang kan gaan?
- Stimuleren van de proliferatie van de gastheercel:
- Onderdrukken van apoptose (E6/p53)
- Onderdrukken celcycloscontrole (E7/pRb)
- Stimuleren van de epidermale groeifactoren (EGFR) (E5) - Virusreplicatie
- E2 remt expressie van E6 en E7 en activeert de productie van E1 (DNA-helicase), er is plaats voor DNA-replicatie - Assemblage en export van viruspartikels
- productie van L1/L2 en E4, cellen gaan differentiëren, viruspartikels komen vrij en gaan andere cellen infecteren
Hoe gaat een HPV infectie over in een maligniteit?
Normaal gaat je immuunsysteem de reactie tegen, maar niet bij iedereen:
- persisterende infectie: onderdrukking lokale immuunrespons waardoor geïnfecteerde cellen aanwezig blijven
- partiële integratie van viraal DNA in het genoom van de gastheercel (kritieke stap): i.p.v. viraal circulair DNA nu lineair DNA en dit kan infiltreren, vaak breekpunt bij E2 –> als E2/E4 afwezig is; permanente expressie van E6/E7, hierdoor permanente proliferatie en immortalisatie wat tot genomische instabiliteit leidt –> progressie in kanker
Wat is het verschil tussen AI, machine learning en deep learning?
Machine- en deep learning vallen beide onder AI (deep learning is ook weer een onderdeel van machine learning)
- AI: gesuperviseerd leren, veel voorbeelden met een label (oordeel patholoog)
- machine learning: je hebt je data, daarna ga je bedenken welke kenmerken die heeft, dan ga je je computer deze kenmerken leren zodat deze ze ook af kan leiden en dan krijg je output
- deep learning: je slaat de menselijke stap over, je geeft direct het hele beeld met label en je laat de computer zichzelf trainen, is beter dan de machine learning
Waarom is generaliseerbaarheid bij AI belangrijk?
Generaliseerbaarheid: hoe goed werkt het model op ongeziene data
–> je moet zorgen dat je computer ook informatie kan geven over nieuwe data, dus o.b.v. ontwikkelde patronen ook nieuwe diagnoses kan stellen
- underfitting: als je te weinig samples geeft
- overfitting: als je teveel samples geeft
–> daarom splits je je dataset: deel om te trainen - deel om te testen
- deel om te trainen: splitsen in training deel (eerste input) en validation deel (soort oefentoets voor evaluatie en verder tuning)
- deel om te testen: data die de computer pas helemaal aan het einde krijgt te zien als een toets om te kijken of hij het ook op nieuwe data goed doet
Krijgen huisartsen vaak een verzoek van euthanasie en wat voor patiënten zijn dit vaak?
Ja (zie tabel!), vooral huisartsen voeren dit uit, je ziet dat medisch specialisten ook minder bereidt zijn dit te doen
Zijn vooral mensen: met kanker (62%), ouder dan 80 jaar (71%), met een levensverwachting <1 maand (61%), met een somatische aandoening (76%)
Hoe vaak wordt euthanasie uitgevoerd en hoe vaak is dit niet juist volgens de wetgeving?
Sinds 2002 wetgeving (sinds 1998 toetsingscommissies), in 2020 pas de eerste strafrechtelijke procedure
In totaal 75000 gevallen gemeld en 100 (0,1%) niet conform de zorgvuldigheidseisen; vaak door consulatie (niet-onafhankelijke arts gevraagd) of uitvoering (komt nu nauwelijks meer voor)
Burgers zijn vaak voor euthanasie (88%), maar weten hier niet alles vanaf, ze denken veel foute dingen:
- zo denkt 32% dat een euthanasie wens van de familie ook geldig is –> 25% vind dat dit zou moeten
- denkt 31% dat de arts een euthanasie wens niet mag weigeren ook al voldoet het aan de wettelijke eisen
- denkt 66% dat psychiatrische patiënten niet in aanmerking komen voor euthanasie –> 55% vind dat dit zou moeten (36% van de artsen)
- denkt 50% dat euthanasie toegestaan is voor ouderen die niet meer willen leven, ook al zijn ze gezond –> 58% vind dat dit zou moeten (20% van de artsen)
–> daarnaast vindt 59% dat het voor dementie zou moeten kunnen ook al is de patiënt niet wilsbekwaam meer (31% van de artsen)
–> opvattingen artsen in afbeelding!
