week 13 Flashcards
farmacologische eigenschappen van geneesmiddelontwikkeling
- werking vs bijwerking (therapeutische bandbreedte)
- toediening en dosering (farmacokinetiek en dynamiek)
- opname
- biologische beschikbaarheid
- halfwaardetijd
klassieke en ongewone bindingsplaatsen voor farmaca
klassiek: receptor, enzymen, ionkanalen, transporteiwitten
(hierbinden small molecules)
ongewoon: cytoskelet, DNA/RNA
opname en specificiteit van small molecules, RNA, antistoffen
small molecules goede oraal opname en wisselende specificiteit
RNA molecules slechte opname moet met IV maar hoge specificiteit
antistoffen opname is matig (subcutaan of IV) en hoge specificiteit
waar grijpt taxol aan
cytoskelet
waar grijpt cisplatine aan
DNA
ontdekkingsfase van speurtocht naar geneesmiddel
- therapeutisch concept
- target selection
- target validation
- lead finding
- lead optimization –> candidate drug
waarvoor is in vivo testen in pre-klinische fase zo belangrijk?
farmacokinetiek is niet te testen in vitro of in silico
effectiviteit en toxiciteit zijn moeilijk te voorspellen aan de hand van in silico of in vitro
in silico
in vitro
in vivo
in silico: computer
in vitro: reageer buis
in vivo: levend weefsel
SCID muizen
hebben mutatie waardoor humorale cellulaire immuunsysteem defect is
hierdoor wordt de humane tumor geaccepteerd in de muis
farmacokinetiek
wat doet het lichaam met het medicijn
- absorptie
- distributie
- metabolisme
- excretie
dosering van chemotherapiue
op basis van lichaamsoppervlak
er is echter voor meerdere medicijnen bewezen dat er geen echte trend is tussen BSA en effect
genetische factor beinvloed dosering
capecitabine 5-FU wordt voor 80% geinactiveerd door DPD
bij heterozygote DPD afwijking: 50% dosis reductie
bij homozygote DPD afwijking: contraindicatie
afwijking UGT1a1 (fase 2 metabolsime): homozygote afwjking 30% dosisreductie
factor van comedicatie beinvloed dosering
tamoxifen moet door leverenzymen worden omgezet tot endoxifen
antidepressivum paroxetine remt CYP2D6 waardoor minder endoxifen wordt geproduceerd
dit zorgt voor minder reactie van de kankercellen
factor van lifestyle beinvloed dosering
-grapefruit
remt CYP3A4: zit in lever en darm om ze te inactiveren
bij veel grapefruit dus te veel medicijnen in
-hoeveelheid vet in dieet
-roken induceert snelle afbraak van medicatie
-sint-janskruid induceert snelle afbraak van medicatie
Therapeutic Drug Monitoring TDM:
meten van geneesmiddelen spiegels en op moment dat spiegel onder threshold ligt de dosering verhogen
dosering MABs
ander metabolsime zoals het IgG
dosering in mg/kg
behandeling van melanoom
- diagnostische excisie elipsvormig met marge van ongeveer 2 cm om Breslow dikte te bapelen
- therapeutische re-excisie met adequate marge
- evt sentinel node procedure vanaf stadium 1B
satellietmetastasen
metastasen die rondom het primaire melanoom ontstaan