Week 13 Flashcards
1
Q
Wat zijn basisprincipes van geneesmiddelenontwikkeling?
A
- farmacologische eigenschappen
- (bij)werkingen: farmacodyamiek -> genoeg specificiteit bindingsplaats
- toediening en dosering: farmacokinetiek
- organisatorisch: samenwerking academie - industrie
2
Q
Wat is het verschil tussen de industrie en de academie?
A
- Industrie: biochemische expertise(small molecule library), financiën(investeerders en winst) en marktgericht(patent, opbrengst, marktpositie)
- Academie: klinische expertise, volksgezondsheid
3
Q
Hoe werk ontwikkeling van een geneesmiddel?
A
- therapeutic concept: welke ziekte moet behandeld worden?
- target selection: wat is de bindingsplaats? -> identificatie(-omics), bio-informatica
- target validation: veroorzaakt gen wel verwachte ziekte/verandering -> moduleer gen in cel/dier
- lead finding: HTS van small moleculelibrary duurt 4-5jr
- lead optimization: 1-3 optimale kandidaten chemisch gemodificeerd -> in vitro, celkweek model
4
Q
Waarom worden diermodellen in geneesmiddelontwikkeling gebruikt?
A
- Farmacokinetische factoren niet in silico/vitro(grote reden niet op markt komen lead compunds)
- Effectiviteit en toxicitiet moeilijk te voorspellen
5
Q
Welke factoren bepalen de blootstelling aan medicijnen?
A
- ziekte gerelateerd
- lichaamsoppervlakte: dosering aanpassen, sommige medicatie relatie met klaring
- co-medicatie: bepaalde antidepressiva remmen CYP2D6 waardoor tamofixen minder effectief
- orgaanfunctie: slechte lever/nierfunctie geeft hogere blootstelling -> meer toxiciteit
- lifestyle: roken geeft CY1A inductie -> lagere blootstelling, grapefruit remt CYP3A4 -> hogere blootstelling, effect kruiden en supplementen op enzymen
- genetische factoren: DP(Y)D mutaties geven meer actieve metaboliet en meer toxiciteit
- lichaamskenmerken
6
Q
Wat is therapeutic drug monitoring?
A
Individueel ideale dosis bepalen obv gemeten waarde actieve metaboliet in bloed
- MAB’s niet: ander metabolisme, dosering in mg/kg
- vanaf bepaald gewicht fixed dosis
7
Q
Hoe verschilde de ervaring met borstkanker van de 3 generaties van Baines?
A
- oma: wist niet dat ze kanker had(stilte, hoop behouden),
- moeder: ontkende diagnose, geen keuze in behandeling(radicale mastectomie en radiotherapie), leven ging door
- Baines zelf: borstkanker zelf ontdekt, heel veel info, in medische molen
8
Q
Hoe werkt de behandeling van melanoom?
A
- dermatoscoop
- diagnostische excisie: geen biopt want Brelsow dikte bepalen(diepste punt groei)
- behandeling: re-excisie met marge(afhv stadiering) -> Breslowdikte <2 mm 10mm, >2mm 20 mm, in situ 5mm
- vanaf stadium IB(Breslowdikte <1mm met ulceratie/mitosen) SNP -> bepaling prognose en indicatie adjuvante chemo
9
Q
Hoe metastaseert melanoom? Wat is de mediane overleving?
A
- snellere metastse dan PCC/BCC
- hematogeen en lymfogeen, loco-regionaal(satelliet metastasen)
- zonder behandeling 6mnd, met 27 mnd
10
Q
Hoe werkt targeted therapy bij gemetastaseerd melanoom?
A
- alleen als BRAF V600 mutatie
- BRAF-remmers: MAPK pathway continu aan
- goede respons maar resistentie
- MEK-remmers erbij: downstream, betere ziektecontrole en overleving
11
Q
Hoe werkt immunotherapie bij gemetastaseerd melanoom?
A
- blokkeren rem op cytotoxische T-cellen -> versterken immuun respons tegen tumorcellen
- checkpoint inhibitors: anti-CTL4A/PD(-L)1
- staar v/d curve: voor deel waarbij werkt zeer lang ziektevrij
- bijwerkingen: auto-immuun(-itis) -> prednison
12
Q
Hoe werkt het bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker?
A
- alle vrouwen 30-60jr uitstrijkje
- lab: hrHPV test, als positief beoordelen cytologie
- Pap uitslag(cytologie cellen, 1 is goed 5 is erg afwijkend): doorsturen naar gyneacoloog of herhalen cytologie na 6mnd
- bij klachten uitstrijkje maar geen hrHPV test
13
Q
Wat is HPV? Hoe is de epidemiologie?
A
- virus, SOA, hoger risico meerdere partners
- belangrijkste veroorzaker baarmoederhalskanker
- gevolg: niet, wratten, dysplasie en andere carcinomen
- 80% voorbijgaande infectie, rest pre-maligne afwijkingen, daarvan <1% carcinoom(duurt 13-15jr)
- life time risk 80%, meestal in seksuele kennismakingstijd
- risicofactoren progressie: roken, immuunstatus en andere infecties
- preventie: condooms, vaccinatie; BVO
14
Q
Wat is het HPV virus? Hoe werkt een infectie?
A
- eenvoudig DNA virus met circulair DNA, afhv host voor replicatie
- genomisch: LCR(startpunt replicatie en transcriptie controlerende elementen), vroeg gebied(E1-7) en laat gebied(L1-2, vormen mantel)
Infectie(in basale laag epitheel): viruspartikel bindt aan celoppervlak -> endocytose -> celproteasen breken virale mantel af -> viraal DNA naar celkern, transcriptie virale genen - stimuleren proliferatie gastheercel: onderdrukking apoptose(E6 ubiquitineerd P53) en celcyclus controle(E7 bind aan pRb waardoor E2F vrij) en stimulatie EGFR(E5)
- virusreplicatie: E2 remt E6/7, productie E1(DNA helicase)
- assemblage en export viruspartikels: productie L1/2 en E4
15
Q
Hoe ontstaat baarmoederhalskanker?
A
- normaal: immuunsyteem reageert -> virus geklaard
- persisterende infectie HPV virus(hoog risico HPV soorten onderdrukken immuunrespons)
- kritisch stap: gedeeltelijke integratie viraal DNA in genoom gastheercel -> E2/E4 afwezig, permanente expressie E6/7 -> immortalisatie -> genomische instabiliteit -> progressie tot kanker
