Week 13 Flashcards
Aan welke 2 voorwaarden moet geneesmiddelenontwikkeling worden voldaan?
- Farmacologische eigenschappen: werking vs. bijwerking en toediening vs. dosering.
- Organisatorische deel
Wat wordt bedoelt met de therapeutische bandbreedte?
Het verschil tussen de hoeveelheid van een medicijn die werkzaam is, en de hoeveelheid van een medicijn die bijwerkingen geeft.
Wat bestudeert de farmacokinetiek?
Wat het lichaam doet met het farmacon.
Met welke farmacologische eigenschappen wordt rekening gehouden?
- Opname
- Biologische beschikbaarheid (absorptie van het medicijn uit de spijsvertering)
- Lengte van halfwaardetijd
Welke expertise heeft de industrie en de universiteit/kliniek op organisatorisch gebied?
- Industrie: biochemische expertise
- Uni/kliniek: klinische expertise
Wat zijn de stappen in geneesmiddelenontwikkeling?
- Therapeutisch concept
- Target selection
- Target validation
- Small molecules library
- Lead finding: testen via HTS→ hieruit komt lead compound
- Lead optimization→ hieruit komt candidate drug
- Preklinische fase
Wat betekenen de volgende begrippen?
- In silico
- In vitro
- In vivo
- In silico: via computerberekeningen
- In vitro: in een reageerbuis
- In vivo: in weefsel
Wat is het verschil tussen farmacodynamiek en -kinetiek?
- Dynamiek: wat het medicijn doet met het lichaam.
- Kinetiek: wat het lichaam doet met het medicijn.
Waarvoor wordt de AUC (area under the curve) gebruikt?
Zegt iets over de blootstelling van het medicijn in het lichaam.
Wat wordt er bedoeld met het therapeutisch venster?
De medicijnen die in de oncologie worden gegeven, werken binnen een bepaalde bandbreedte.
Wat doet het DPD?
DPD inactiveert het chemotherapeutica capecitabine.
Waarvoor zorgt paroxetine?
Tamoxifen wordt via CYP3A4 en CYP2D6 omgezet in endoxifen (actief).
Paroxetine remt CYP2D6.
Wat remt grapefruit?
CYP3A4
Welke fasen worden beschreven door Le Fanu over de zoektocht naar ALL behandeling?
- Ontdekking anti-cancer drugs
- Evaluatieonderzoek
- Doorbraak
Wat was het doel van Nixon’s war on cancer?
Naast zeldzame kankers, ook solide tumoren genezen.
Waaruit ontstaan melanomen?
Uit melanocyten, bijna altijd uit een moedervlek.
Hoe herken je een melanoom?
- Lijkend op een moedervlek.
- Niet mooi scherp begrensd
- Verschillende kleuren
Wat zijn satellietmetastasen?
Metastasen rondom de primaire tumor.
Hoe metastaseren melanomen? Hematogeen of lymfogeen?
Beide
Wat is het doel van sentinel node procedure (SNP)?
Prognose bepalen/ stadiërende test
Wat is de behandelmethode van een melanoom?
Targeted therapy
Hoe werkt het mechanisme van targeted therapy?
BRAF- en MEK-remmers worden toegepast.
1. Door BRAF mutatie staat de MAPK-pathway continu aan.
2. Er kan resistentie ontstaan bij BRAF.
3. Daarom ook MEK remmen.
Werkt dus alleen bij BRAF-V600 mutatie
Hoe werkt immunotherapie?
Tumorcellen remmen T-cellen→ met immunotherapie deze rem, remmen.
Doel: T-cellen actief houden
- Ipilimumab bindt aan CTLA-4
- Phembrolizumab of nivolumab bindt aan PD-(L)1
Wat is een bijwerking van immunotherapie en hoe behandel je dit?
- Bijwerking: auto-immuun bijwerkingen
- Behandeling: prednison
Geeft een uitstrijkje een Pap- of CIN-uitslag?
Pap-uitslag
- Pap: geeft informatie over de cellen.
- CIN: geeft informatie over het weefsel.
Waarom is er een hogere gevoeligheid voor virusinfecties/maligniteiten bij bv. de baarmoedermond.
Hier bevindt zich de overgang van cilinderepitheel naar plaveiselepitheel= transformatiezone.
Welk virus zorgt voor baarmoederhalskanker?
HPV
Noem 4 kenmerken van het HPV:
- Heeft een icosaedrische matel met 72 capsomeren.
- L1- en L2-capside eiwitten
- Circulair DNA
- Afhankelijk van gastheercel voor replicatie
In welke 3 gebieden kan het circulair DNA van HPV verdeeld worden?
- LCR: startpunt van DNA-replicatie (met enhancer en promoter)
- Vroeg gebied: transcriptie vroege genen (E1, E2, E4, E5, E6, E7)
- Laat gebied: transcriptie late genen (L1, L2)
In welke laag dringen viruspartikels binnen?
Basale laag van het epitheel.
Wat doen celproteasen?
Breken de virale mantel af.
Wat zijn de effecten van het HPV-virus?
- Stimuleren van de proliferatie van de gastheercel.
- Virusreplicatie
- Assemblage en export van viruspartikels.
Wat gebeurt er in de eerste stap (1. Stimuleren van de proliferatie van de gastheercel)?
Het virus brengt de volgende eiwitten tot expressie:
- E5: stimuleren van de epidermale groeifactor receptor (EGFR).
- E6/p53: onderdrukking van apoptose.
- E7/pRb: onderdrukken de celcycluscontrole.
Hoe zorgt E6 voor de onderdrukking van apoptose?
- p53 zorgt voor apoptose.
- E6 zorgt ervoor dat p53 geubiquineerd wordt.
- Hierdoor wordt p53 afgebroken door proteasomen.
Hoe zorgt E7 voor de proliferatie van de cel?
- E2F zorgt voor overgang van G1- naar S-fase en is inactief bij binding aan Rb-eiwit.
- E7 bindt aan Rb, waardoor E2F vrij is.
Wat gebeurt er in de 2e stap (virusreplicatie)?
E2 is werkzaam en zorgt voor:
- Remming E6 en E7
- Activatie productie E1 (DNA-helicase)
Welke genen komen tot expressie bij de 3e stap (Assemblage en export van viruspartikels)?
L1/L2 en E4
Wat zijn de 2 redenen waardoor er een overgang ontstaat naar het cervixcarcinoom?
- Persisterende infectie: onderdrukking van de lokale immuunrespons.
- Kritische stap: partiële integratie van viraal DNA in het genoom. Circulair DNA→ lineair DNA.
Wat doen oncolytische virussen?
Doden kankercellen
Wat zijn de voor- en nadelen van NDV?
Voordelen
- Veilig voor de mens
- Eenvoudig genietisch modificeerbaar
- Effectiviteit bewezen
Nadelen
- Te lage effectiviteit
- Mogelijk niet veilig voor de omgeving
