Week 1 Flashcards
Wat is de definitie van kanker?
Abnormale celgroei buiten de gewoonlijke anatomische grenzen
- mogelijkheid om omliggende structuren/organen te invaderen en/of te verspreiden naar verder gelegen organen
–> doodsorzaak nr. 1 in NL
Wat is de epidemiologie van kanker?
- Life-time risico: verhoogde incidentie met leeftijd (1 op 2 in NL)
- Meestal is de diagnose te laat omdat het al gemetastaseerd is
- Meest voorkomend bij mannen
- 5-jaars overleving heel verschillend (en sterfte dus ook)
Wat zijn prognostische en predictieve factoren van (bio)markers?
- Prognostisch: heeft een waarde in het natuurlijk beloop van de ziekte (aanwezigheid van een eiwit beïnvloed het natuurlijk beloop)
- Predictief: voorspelt de kans op succes/falen van een bepaalde behandeling (aanwezigheid van een eiwit beïnvloed of een bepaalde behandeling mogelijk is)
Kunnen beide positief of negatief zijn
Wat is het verschil tussen een arts en onderzoeker tijdens wetenschappelijk onderzoek?
Arts: heeft patiënten die hij behandelt als individu, deze hebben een hulpvraag en zijn op zoek naar een behandeling
Onderzoeker: heeft proefpersonen en deelt mensen in populatiegroepen in, wilt graag een hypothese toetsen en is op zoek naar generaliseerbare kennis
Op welke patiëntengroepen werd er in de 19de eeuw het eerst geëxperimenteerd en waarom sinds deze tijd?
Vanaf toen waren er ziekenhuizen en ontstonden er geïnstitutionaliseerde groepen:
- Ziekenhuispatiënten
- Psychiatrische patiënten
- Weeshuiskinderen
- Verzorgingstehuizen
- Gevangen
–> dus vooral armere mensen
Zij waren allemaal al bij elkaar en waren dus makkelijker tegelijkertijd te onderzoeken, vaak homogene groepen
Wat is de calculus van leed?
We leggen niet alleen de nadruk op niet-schaden, maar ook nadruk op weldoen (risico’s afwegen tegen de voordelen)
–> hierdoor is medisch onderzoek mogelijk
Wat gebeurde er in de tweede wereldoorlog m.b.t. wetenschappelijk onderzoek en in de tijd hierna?
- Concentratiekamp experimenten: zonder informed consent en zonder weldoen
- Neurenberg code: na de oorlog was er een groot artsenproces in Neurenberg (internationaal) waarna er 10 regels zijn gemaakt m.b.t. ethiek –> echter tot in de jaren 70 door bijna iedereen genegeerd
- Nog veel misstanden aan het licht gebracht (o.a. door Henry K. Beecher) waaronder de Tuskegee syfilis studie (in VS)
- Nu hebben we heel veel richtlijnen/wetten (verklaring van Helsinki)
Wat is het ethisch dilemma bij medisch-wetenschappelijk onderzoek?
Vooruitgang in de medische wetenschap (kan zorgen voor gezondheidswinst)
VS
Beschermen van proefpersonen (tegen risico’s en bezwaren van onderzoek)
Wat zijn de belangrijkste ethische principes en hoe kun je deze toepassen bij medisch-wetenschappelijk onderzoek?
- Weldoen –> gezondheidswinst
- Niet-schaden –> minimaliseren van schade
- Respect voor autonomie –> vrijwillige geïnformeerde toestemming
- Rechtvaardigheid –> selectie van onderzoekspopulatie (kwetsbare mensen niet mee laten doen en niet de juiste mensen excluderen) / post-trial access (kunnen de mensen die meedoen aan het onderzoek er uiteindelijk ook van profiteren (bijv. onderzoek naar welvaartsziekten in 3e wereldlanden)
Hoe is de regulering van onderzoek met mensen in NL?
Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen (WMO)
Hiervoor is dubbele toestemming nodig:
- Toestemming van toetsingscommissie voor uitvoering protocol: 1 centrale commissie mensgebonden onderzoek en +/- 15 medisch-ethische toetsingscommissies (wegen belang af tegen belasting en risico’s) –> toetsen aan nieuwe inzichten, subsidiariteit (minst belastende methode), juiste methodologie, werving/informed consent procedures, proportionaliteit (belasting van de studie)
- Toestemming van de proefpersoon voor deelname
Wat is belangrijk als onderzoeker tijdens jouw onderzoek?
- De METC/CCMO test vooraf dus tijdens het onderzoek ben jij verantwoordelijk
- Onthouden dat proefpersonen in een kwetsbare en afhankelijke positie zitten
- Het scheiden van rollen is moeilijk, maar wel mogelijk
Waarom is kanker een volksziekte met een grote impact?
- Incidentie en prevalentie nemen toe
- Individueel grote impact op iemands leven
- Economisch: 30% van de uitgaven van NL gaan naar de zorg, hiervan is medisch specialistische zorg het duurste, markt van vraag en aanbod ontstaat
- Maatschappelijk: Alles is openbaar en wordt gedeeld (emotie neemt toe –> invloed op crowdfunding)
- Veel nieuwe middelen: is gezondheid een recht?
- Weinig preventie van kanker, want we weten er niet veel van
Hoe wordt betaalbare zorg gereguleerd vanuit de VWS?
Geneesmiddelen of behandelingen met een hoge prijs of groot financieel risico worden in de sluis geplaats (criteria voor de inzet van de sluis wettelijk vastgelegd –> onderhandelingen met de VWS (wij hebben x aantal patiënten in NL per jaar dus we willen dit afkopen voor bijv. 50% van de prijs) –> hierna opname in het basispakket na het vaststellen van de nieuwe (lagere) prijs of anders gaan ze naar de concurrent van het middel
Dus aan de ene kant moet het basispakket zorg bevatten die we nodig hebben en die werkt maar het basispakket moet ook toegankelijk en betaalbaar blijven
Wat is de Karnofsky Performance Index?
Maakt een uitgebreide inschatting van de prognose en kankerzorg wordt als relevant gezien vanaf 60% gezondheid (100% is volledig gezond, 0% is dood), hangt ook af van comorbiditeiten
Waardoor komt de gezondheidswinst van de laatste jaren bij kankerpatiënten?
- Moleculair onderzoek: betere/nieuwere behandelingen: humane winst maar financiële last en de vraag of extra tijd altijd extra kwaliteit is
Misschien door: preventie, vroegdiagnostiek/screening (effect onbekend), verwachtingsmanagement (war against cancer)
Daarom de vraag: Moet altijd alles wat kan?? (financiële toxiciteit en wat is goede zorg) en wil de patiënt ook altijd alles wat kan?
Wat zijn de voordelen en nadelen van chemotherapie?
Voordelen:
- Goedkoop en vaak erg effectief
- Inzetbaar voor diverse behandelintenties
Nadelen:
- Korte/lange termijn effecten
- Soms lethaal: acute bijwerkingen, QALY
Wat houdt EMA registratie in?
- Europese markt registratie, het middel mag dus op de markt komen. Gebaseerd op data verkregen door studies.
- Kijkt vooral naar statistische significantie, niet direct naar klinische relevantie.
- NL kijkt zelf naar klinische relevantie: ZINL, ZN, Begroepsgroep
Hoe wordt in NL door oncologen en longcologen zelf bepaald wat ze goede zorg vinden?
- Dit gebeurd van en door de leden in de commissie
- Die kijken zelf naar wat ze goed vinden voor patiënten
- Als je dat consistent en transparant doet: acceptatie
- Geld = primaire drijfveer bij het beoordelen
Wat voor ‘weg’ doorloopt een medicijn voordat het in NL aan kankerpatiënten gegeven wordt?
Wat zijn belangrijke overwegingen binnen de klinische oncologie anno 2024?
Succesvoller dan toen wij geboren werden:
- Predictieve biomarkers zijn echt een winst
- Dus moet iedereen altijd alles krijgen?
- Heb je altijd recht op zorg/behandeling
Kostenexplosie in de zorg:
- Meer patiënten en meer middelen
- Meer/specifiekere indicaties
- Kun je maatwerk leveren?
- Veel spelers/interacties/belangen
‘Goedkope’ chemo heeft ook nog steeds een plek
Wat gebeurt er bij leukemie?
Stamcellen hebben een verhoogde celdeling, maar geen uitrijping –> hierdoor ophoping van onrijpe leukemische cellen die de normale bloedaanmaak verstoren
- Lymfatisch
- Myeloïde
Wat zijn symptomen van leukemie?
- Vermoeidheid, dyspnoe, bleek, POB (door anemie)
- Koorts/ziek (door neutropenie)
- Slechte bloedstolling en verhoogde bloedingsneiging, hierdoor bloedneus, blauwe plekken (door trombopenie)
- Dyspnoe, hoofdpijn, visusproblemen, longafwijkingen, nierinsufficiëntie, mucosale bloedingen (door hyperleukocytose (hyperviscositeit))
- Palpabele lever/milt (door hepatosplenomegalie)
- Gezwollen tandvlees, vergrote klieren, visusklachten, vergrote lever/milt, in het CZ, in de huid (extramedullaire lokalisatie (ophoping cellen in andere organen))
- Nierinsufficiëntie, dyspnoe, hartritmestoornissen, insulten (door vrijkomen van toxische stoffen (hoge turnover))
Wat is een pancytopenie?
Pancytopenie: hemoglobine, leukocyten en trombocyten allemaal afwijkend (vermindering van het aantal) –> ook leukocytendifferentiatie afwijkend (geen blastaire cellen horen hier te zitten)
Welke integrale diagnostiek doe je bij acute leukemie?
Integrale diagnostiek van bloed en beenmerg
- Cytomorfologie: beschrijving van aantal hematopoëtische cellen, aantallen en hoe ze eruit zien, >20% is acute leukemie
- Immunologie: analyse van het beenmerg en samenstelling van de cellen is afwijkend
- Moleculaire diagnostiek: afwijkingen op het niveau van het gen (voor de prognose en erfelijkheid)
- Cytogenetica: afwijkingen op het niveau van chromosomen
- Biobanking (opslaan van bloed en beenmerg voor later onderzoek)
Wat is belangrijk om te weten voor de diagnose van leukemie?
- Anamnese
- LO
- Aanvullend onderzoek: perifeer bloed, beenmerg, extramedullaire lokalisatie (radiologie, PA)
Wat is het doel van chemotherapie en immunotherapie?
- Klachten bestrijding (vaak chemo)
- Levensverlenging (vaak chemo)
- Genezing (immuuntherapie (stamceltransplantatie))
Wat houdt de Hallmark of cancer 2: Remming ontwijken in?
- Remming ontwijken
- Gezonde cellen luisteren naar groei remmende signalen, in het systeem zitten allemaal checks die ervoor zorgen dat een groeisignaal ook weer geremd wordt.
- prolifereren kan door meer groeisignaal te maken (hallmark 1), maar ook door te voorkomen dat het groeisignaal weer uitgezet wordt.
VB. RAS eiwit: Geactiveerd door groeireceptor, als het signaal v/d receptor weg gaat wordt RAS ook direct weer uitgezet. Er zijn mutaties in het RAS-eiwit waardoor het niet meer uitgezet kan worden → meer proliferatie.
Beschijf invasie in een paar stappen en hoe wordt invasie ook wel genoemd?
EMT = epithelial mesenchymale transitie
- De cellen moeten los van elkaar en van het basaalmembraan komen → dan moeten de cellen gaan bewegen → door de basaalmembraand wurmen → de cellen komen dan bij de bloedvaten en kunnen overal heen en ook gaat metastaseren.
Hoe gaat metastaseren en hoe wordt het ook wel genoemd?
MET = Mesenchymale epitheliale transitie
- Cellen moeten weer door een barrière om in het bloedvat te komen → mee liften → uit het bloedvat kruipen en op een nieuwe plek uitgroeien
Eigenlijk een beetje het tegengestelde van invasie, wat er bij invasie verbroken wordt, wordt bij metastaseren weer opgebouwd.
Wat houdt de Hallmark of cancer 8: Deregulatie van energievoorziening in?
- Deregulatie van energievoorziening
- Tumorcellen leven vooral van de glycolyse waarbij er vanuit pyruvaat lactaat gemaakt wordt. Dit levert minder ATP dan via de mitochondrien, maar deze weg levert de tumorcel bouwstenen op voor groei van de cellen.
- Tumorcellen hebben enorme glucose honger
Uit welke stappen bestaat het proces van metastasen (bij een epitheliale tumor)?
- Invasie: migratie door basaalmembraan (detachment)
- Invasie: verplaatsing door extracellulaire matrix
- Metastase: intravasatie (binnendringen van bloedvat) (EMT = epetheliale mesenchymale transitie (afbraak stroma voor tumorverplaatsing naar bloedvat))
- Metastase: transport in de bloedbaan (als tumor embolus) (of via de lymfeklieren)
- Metastase: extravasatie en metastatic deposit
- Metastase: kolonisatie en uitgroei (MET = mesenchymale epitheliale transitie (uitgroei op de plek van metastase))
Hoe werkt checkpoint blokkade?
- Een tumor kan remmers maken die de T-cellen remmen. Er zijn middelen die deze T-cellen remmende stoffen weer remmen. Dat zijn checkpoint blokkades.
Bijvoorbeeld in de afbeelding zie je Anti CTLA4. CTLA 4 remt T-cellen en Anti CTLA 4 remt CTLA4. Op deze manier werkt anti PD-1 ook. Dit werkt goed, de tumor wordt eerst iets groter door de ontsteking die er ontstaat, daarna zie je de tumor kleiner worden.
Hoe en waar vind de bloedcelvorming plaats?
In de platte botten in het beenmerg en organen zoals de milt (opslag van voornamelijk erytrocyten), lymfeklieren (lymfatische ontwikkeling (B en T)) en thymus (T-cel ontwikkeling)
–> alles ontstaat uit 1 type stamcel (pluripotente stamcel)
–> aanwezigheid van onrijpe myeloïde cellen (blasten en promyelocyten) of lymfoïde cellen (lymfoblasten) wijzen op leukemie
Wat zijn eigenschappen van stamcellen?
- Pluripotent: geven verschillende typen nakomelingen
- Hoog delingspotentieel: uit 1 stamcel kunnen veel verschillende cellen ontstaan, maar hoeveelheid delingen is laag
- Asymmetrische zelfvermeerdering: 1 nieuwe cel blijft hetzelfde, 1 gaat zich ontwikkelen
- Relatief ongevoelig voor genotoxische invloeden: zoals chemo en bestraling
- Verantwoordelijk voor het lange termijn herstel van beenmerg en bloedcelvorming bij een stamceltransplantatie
Waar zorgen hematopoiëtische groeifactoren voor?
Zorgen voor differentiatie naar verschillende bloedcel typen
- EPO (erytropoëtine): voor erytrocyten
- G-CSF: leukocyten
- TPO (trombopoietine): voor trombocyten
–> werken d.m.v. receptoren (vaak dimeren)
Wat is het verschil tussen een acute en een chronische leukemie?
Wat is het verschil tussen een myeloïde en een lymfoïde/lymfatische leukemie?
Wat is de stamcel hypothese?
Stelt dat (myeloïde) leukemie ontstaat door genetische defecten in bloedvormende stamcellen
- door bijv. straling, mutagene stoffen, erfelijke factoren
- toename in defecten in regelgenen zorgt voor hogere kans op leukemie
- meestal 4-6 mutaties nodig voor het ontstaan van acute leukemie
Wat is een belangrijke technologische ontwikkeling voor behandeling van leukemie?
Next generation sequencing (NGS): relatief makkelijk in veel patiënten naar veel mutaties kijken, afwijkingen die het ontstaan, beloop of behandeling beïnvloeden, verschil tussen:
- driver mutaties: hierdoor ontwikkeling tot een leukemische stamcel
- subclonale (cluster) mutaties: buiten driver mutaties nog meer mutaties, bij een recidief altijd kijken welke cluster mutatie hiervoor verantwoordelijk was
- recidief (relapse) mutaties: nieuwe mutaties in cluster mutaties
