Week 1 Flashcards
Wat zijn de eerste 6 hallmarks of cancer?
- Blijven delen
- Remming ontwijken
- Celdood weerstaan
- Oneindige celdeling
- Vorming nieuwe bloedvaten
- Invasie en metastase
Wat zijn de laatste 4 hallmarks of cancer?
- Genoom instabiliteit en mutaties
- Deregulatie van energievoorziening
- Tumor-bevorderende ontsteking
- Ontsnapping aan het immuunsysteem
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘blijven delen’?
-Normaal groeifactoren nodig om tot deling aan te zetten, loopt via een GF receptor
-Tumor: maakt zelf GF of heeft geen GF nodig voor activering
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘remming ontwijken’?
-Normale cellen ‘luisteren’ naar signalen die de groei remmen
-Tumor: schakelt deze groeiremmers uit
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘celdood weerstaan’?
-Normale cellen kunnen mechanismen activeren die tot celdood leide, wat cellen aanzet om geprogrammeerd
eiwitten en DNA af te breken (apoptose)
-Tumor: schakelt apoptose uit
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘oneindige celdeling’?
-Normale cellen kunnen slechts een beperkt aantal delingen doormaken omdat de telomeren korter worden bij elke
celdeling
-Tumor: schakelt de telomeerverlenging weer in (zoals in stamcellen)
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘vorming van nieuwe bloedvaten’?
-De groeiende tumor heeft veel voedingsstoffen nodig
-Tumor zal dus angiogenese stimuleren
-De Tumor moet de ‘directe omgeving’ ondersteunend maken aan groei
-Geldt niet voor hematologische tumoren
Hoe heet de directe omgeving van een tumor?
Stroma
Wat is de tumor stroma?
- Ondersteunend, niet-neoplastisch BW, bloedvaten en ontstekingscellen. Van de gastheer afkomstig.
- Stromacellen ‘ondersteunen’ de tumor: endotheel, fibroblasten ontstekingscellen
- Stroma ‘zorgt’ voor zuurstof aanvoer
Hoe zorgt stroma voor zuurstof aanvoer?
Stroma bevat endotheel. Endotheel zorgt voor angiogenese t.b.v. tumorgroei
Wat zijn voorbeelden van vasculaire groeifactoren?
HIF1-α, VEGF, VEGF-R
Hoe wordt angiogenese door een tumor gestimuleerd?
Tumoren laten via angiogene groeifactoren bloedvaten ingroeien. Bij voldoende angiogene groeifactor(en) ontstaat de angiogene switch: kantelpunt waarbij weefsel gaat helpen om de tumor verder te laten groeien
Welke geneesmiddelen werken tegen angiogenese van de tumor?
- Remmers tegen VEGF en/of VEGF receptoren worden als geneesmiddel toegepast (bv bevacuzimab tegen VEGF is angiogenese onderdrukkend bij colonkanker).
- NB bij sommige mutaties in colon kanker werken de
angiogenese remmers averechts..
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘invasie en metastasering’?
-Invasie: tumor dringt in het omringende weefsel binnen met doorbraak door een BM
-Metastasering: tumorcellen kunnen over grote afstand worden getransporteerd en daar
nieuwe tumor geven
Wat is de meest voorkomende oorsprong van tumoren?
80% is epitheliaal
Wat zijn de stappen van invasie?
- Migratie door de BM (detachment)
- Verplaatsing door ECM (invasie)
Wat zijn de stappen van metastasering?
- Intravasatie. Epitheliaal mesenchymale transitie
- Transport in bloedbaan (embolus)
- Extravasatie en metastatic deposit
- Colonisatie/ uitgroei. Mesenchymale epitheliale transitie
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘genoom instabiliteit en mutaties’?
-Een tumorcel moet heel veel mutaties ophopen
-Normaal tegen gegaan door DNA schade reparatie
-Tumor: mutatie in reparatiesysteem
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘deregulatie van de energievoorziening’?
-Tumorcellen leven vooral van de glycolyse
-Transiente zuurstoftekort en lactaat gebruikt voor bv celgroei processen
-Ophoping cellen die veel glucose gebruiken-> tumor opspoor techniek (PET)
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘tumor-bevorderende ontsteking’?
*Chronische ontstekingen kunnen tumorbevorderend zijn (bij schistosomiasis kan blaascarcinoom geven )
*Tumoren ‘gebruiken’ immuuncellen om stroma naar ‘hun hand te zetten’
*Vooral macrofagen en granulocyten kunnen bevorderend zijn voor invasie EN metastasering
Dus faciliterende ontstekingscellen rond de tumor
Wat zijn de kenmerken van de hallmark ‘ontsnapping aan het immuunsysteem’?
-Tumorcellen hebben (veel) mutaties
-Het immuunsysteem kan deze herkennen en cellen elimineren
-Tumoren activeren daarom vaak mechanismen die het immuunsysteem minder actief maken (”immune evasion”)
Dus remmende ontstekingscellen rond de tumor
Waarvan is ontsnapping aan het immuunsysteem afhankelijk?
Immuunceltype en fase van de tumor
Als tumor nog klein is is de kans groter dat voorloopstadia door het immuunapparaat worden opgeruimd, bij verdere stadium equilibrium, bij verder immune escape
Robbins Basic Pathology 10e druk; hfst 6: pp 204-228
Wat is de definitie van kanker?
Ziekte gekenmerkt door abnormale celgroei buiten de gewoonlijke anatomische grenzen + de mogelijkheid om omliggende structuren/ organen te invaderen en/of te verspreiden naar verder gelegen organen
Welke factoren zijn belangrijk bij de diagnostiek van kanker?
Weefsel, typering en stadiering (Tumor Nodes Metastases TNM stadiering)
Hoe ontwikkelt een mammacarcinoom?
Hyperplasie in ducten (snelle proliferatie), dan atypische hyperplasie, DCIS (kalkafzettingen). Ductaal carcinoma in situ (voorstadium)
Wat zijn de symptomen van een mammacarcinoom?
Pijn in borst of oksel, intrekkingen tepel, abnormale afvloed, huid afwijking, knobbel, oedeem
Welke moleculaire bepaling wordt bij een mammacarcinoom gedaan?
Oestrogeen receptor bepaald. HER2 positief slechte vorm van kanker tot behandeling met HER2 blokker kwam, behandeling (transuzimab)
Hoe verschilt de rol van arts van de rol van onderzoeker?
Rol als arts: patiënten, individu, hulpvraag, behandeling
Rol als onderzoeker: proefpersoon, populatie, hypothese toetsen, generaliseerbare kennis
Wat is het ethisch dilemma bij medisch-wetenschappelijk onderzoek?
Balans tussen:
1. vooruitgang vinden in de medische wetenschap-> gezondheidswinst
2. beschermen van de proefpersoon-> tegen risico’s en bezwaren van onderzoek
Hoe kunnen de ethische principes aan medisch-wetenschappelijk onderzoek toegepast worden?
- Weldoen-> gezondheidswinst voor individu/ populatie
- Niet schaden-> minimaliseren van schade
- Respect voor autonomie-> vrijwillige geïnformeerde toestemming
- Rechtvaardigheid-> selectie onderzoekspopulatie (juiste mensen doen wel/ niet mee)/ post-trial access (deelnemers die kunnen profiteren van het onderzoek)
Hoe wordt medisch-wetenschappelijk onderzoek in Nl gereguleerd?
Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO 1999). Ethische kern: dubbele toestemming
Wat houdt dubbele toestemming in?
- Toestemming toetsingscommissie voor uitvoering protocol. 1 centrale commissie mensgebonden onderzoek CCMO en 15 medisch-ethische toetsingscommissies METC. Je mag niet alles voorleggen aan mensen
- Toestemming van proefpersoon voor deelname
Wat doet de medisch-ethische toetsingscommissie?
Toetsingscommissie weegt belang onderzoek (voor individu en gemeenschap) af tegen de belasting en risico’s van het onderzoek: proportionaliteit
- Nieuwe inzichten
- Subsidiairiteit (minst belastende/ ingrijpende methode)
- Juiste methodologie (als onjuist zal het niet tot nieuwe inzichten leiden)
- Werving/ informed consent procedures
- Proportionaliteit
Wie is verantwoordelijk voor ethische uitvoering van onderzoek?
METC/CCMO toetst vooraf
Tijdens onderzoek ben jij als onderzoeker aan zet:
Onderzoek is noodzakelijk
Proefpersonen zitten in kwetsbare en afhankelijke positie
Scheiden van rollen is moeilijk, maar mogelijk
jouw verantwoordelijkheid!
Wat is kenmerkend voor het bloedbeeld bij acute myeloide leukemie?
Toegenomen celdeling zonder uitrijping van de bloedcellen
Wat zijn de gevolgen van toegenomen witte bloedcellen (hyperviscositeit)>
Neurologische symptomen: hoofdpijn, verwardheid, duizeligheid, bloedingen, visusstoornissen
Pulmonale symptomen: dyspnoe, bloedingen
Nierinsufficientie
Mucosale bloedingen
Trombose
Wat zijn mogelijke lokalisaties van extramedullaire hematopoiese?
Lever en milt
Lymfeklieren
Centraal zenuwstelsel
Huid
Tandvlees
Wat is het tumorlysis syndroom?
Massale lysis (kapotgaan) van maligne cellen-> vrijkomen urinezuur, kalium en fosfaat
Kan leiden tot:
-Nierinsufficientie
-Dyspnoe
-Hartritmestoornissen
-Insulten
Hoe wordt AML gediagnosticeerd?
Anamnese
Lichamelijk onderzoek
Aanvullend onderzoek
->Perifeer bloed
->Beenmerg
->Extramedullaire lokalisatie (radiologie, PA)
Hoe wordt AML behandeld?
- Chemotherapie/immunotherapie (1e en 2e)
->Klachtenbestrijding
->Levensverlenging
->Genezing - Chemotherapie/ autologe SCT/ allogene SCT
Welke ontwikkelingen zijn er in het aanbod van kankerbehandelingen?
Steeds meer en duurdere behandelingen:
-Tyrokinase remmers
-immunotherapeutica, CAR-T, ADC met diverse mechanismen
Waarom is kanker een volksziekte?
-incidentie en prevalentie nemen toe
-Alles openbaar en gedeeld, social media, emotie neemt toe
-Er is zoveel aan nieuwe middelen
-Markt van vraag en aanbod
-Van preventie weten we bijna niks
Waardoor wordt betaalbare zorg (alleen de middelen) geregeld?
Volksgezondheid, welzijn en sport (VWS)
Wat zijn sluismiddelen?
Goedgekeurde middelen die nog niet in het basispakket zijn opgenomen
De criteria voor de inzet van de sluis zijn wettelijk vastgelegd. Alleen geneesmiddelen of behandelingen met een hoge prijs of groot financieel risico worden in de sluis geplaatst.
Dan volgen onderhandelingen met VWS voor opname in basispakket
Wat wordt van de basispakket vereist?
Het moet zorg bevatten die we nodig hebben en die werkt. Tegelijk moet het toegankelijk en betaalbaar blijven
Wat is de taak van het Zorginstituut?
Adviseert de minister van VWS over de kwaliteit, toegang en betaalbaarheid van het basispakket
Waarnaar wordt gekeken wanneer bepaald wordt of iemand een behandeling krijgt?
Gekeken naar pre-existente staat individu en opbrengsten van een behandeling
Waar komt de winst in kankeroverleving (vooral) vandaan?
Preventie??
Vroegdiagnostiek cq screening; effecten ter discussie?
“War against cancer” ; verwachtingsmanagement
(moleculair) onderzoek betekent nieuwe/betere behandeling(en)
Betekent EMA registratie altijd goede zorg?
-Europese marktregistratie obv studiegegevens: significant effect, veiligheid
-Statistisch significant is niet altijd klinisch relevant
-Nl doet het zelf: ZINL, ZN, beroepsgroep (NVMO)
Wie bepaalt in Nl wat goede kankerzorg is?
Oncologen:
Van en door de leden
Die kijken dus zelf naar wat ze goed (genoeg) vinden voor patienten
Als je dat consistent en transparent doet; ACCEPTATIE
Geld # primaire drijfveer bij het beoordelen
Voorbeeldfunctie voor veel andere vakgebieden, maar nog geen vervolg
Wat zijn de voor- en nadelen van chemotherapie?
VOORDEEL; LEVEL 1 EVIDENCE
Inzetbaar voor de diverse behandelintenties
NADEEL; BIJWERKINGEN
Korte/lange termijn effecten
Soms lethaal
Acute bijwerkingen
(‘second primaries’); QALY?
Wat voor DNA schade wordt door recombinatie herstel (HR, NHEJ) hersteld?
Interstreng cross-links
dsDNA breuken
Welke blootstellingen veroorzaken interstreng cross-links en dsDNA breuken?
-Ioniserende straling
-Antikanker medicatie (cisPt, MMC, 5-FU..)
Wat voor DNA schade wordt door MMR hersteld?
Replicatiefouten: A-G mismatch, T-C mismatch, inserties, deleties
Wat wordt gebruikt bij recombinatie herstel?
Templates: zo vergelijken wat de mutatie is. Vaak signalen zoals methylering die aangeven welke streng nieuwer is en dus mogelijk de fout heeft
Template zorgt voor nauwkeurig herstel van de fout
Wat voor DNA templates worden gebruikt?
-Complementaire DNA streng
- Zusterchromatide
- Homologe chromosomen (S-fase)
Voor wat voor DNA schade wordt de complementaire DNA streng als template gebruikt?
DNA schade waarbij alleen 1 van beide DNA strengen is beschadigd:
-Mismatched baseparen
-Intrastreng DNA crosslinks
-Enkelstrengs DNA breuken
Voor wat voor DNA schade wordt de zusterchromatide/ homologe chromosoom als template gebruikt?
DNA schade waarbij beide DNA strengen zijn beschadigd:
-Interstrengs DNA crosslinks
-Dubbelstrengs DNA breuken