Voies de l'apoptose Flashcards
Caractéristique morphologique particulière de l’apoptose ?
L’un des points morphologiques caractéristiques de l’apoptose est l‘importante condensation à la fois du noyau et du cytoplasme ce qui induit une diminution significative du volume cellulaire.
Caractéristiques de la mort cellulaire ? (7)
Les caractéristiques de la mort cellulaire :
- Condensation de la chromatine (mottes)
- Fragmentation de l’ADN oligo-nucléosomale
- Diminution du volume cytoplasmique et cellulaire
- Maintien de l’intégrité des organelles
- Dispersion cellulaire en corps apoptotiques
- Phagocytose des fragments cellulaires
- Absence de réaction inflammatoire
Quelles sont les 2 voies de l’apoptose ?
Quel est le point de non retour de la mort cellulaire ?
- Voie intrinsèque et extrinsèque
- Ces deux voies ont en commun de conduire à l’activation des caspases, ce qui constitue le point de non-retour pour la cellule. Si les caspases sont activées, la mort est inévitable.
Schéma des 3 voies de l’apoptose (cf feuille)
Exemple du FasR/ FasL
FasR = CD95(APO-1/Fas)
Conséquences de mutations autosomales récessives des fènes Fas (lpr/lpr) et Fas L (gld/gld) ?
Syndrome lymphoprolifératif avec adénopathies, splénomégalie et manisfestations auto immunes (gammapathie polyclonale, Anticorps anti-DNA, facteur rhumatoide, arthrite, néphrite). Décès vers 5ème mois de vie
Qu’est ce que le syndrome ALPS ? (Auto-immune Lymphoproliferative syndrome)
- Une apoptose lymphocytaire anormale
- Une lymphoprolifération non maligne avec adénopathie et hépato-splénomégalie qui s’atténue dans le temps
- Des phénomènes auto-immunitaires atteignant surtout les cellules sanguines, les anticorps étant dirigés contre les hématies, les neutrophiles et les plaquettes.
- La lymphoprolifération dans l’ALPS est habituellement bénigne mais il existe un risque accru de développer des lymphomes hodgkiniens et non-hodgkiniens.
On retrouve fréquemment chez les patients atteints de l’ALPS une anémie hémolytique, une neutropénie auto-immune, un purpura thrombopénique auto-immun. Ils ont également une lymphocytose avec une prolifération importante des lymphocytes T.
Quelles sont les 4 caractéristiques principales ?
Quelles sont les 4 principales mutations ?
4 caractéristiques principales :
- Lymphoproléfération
- Excès de cellules T CD4-/CD8-
- Hypergammaglobulinémie polyclonale
- Manisfestations auto immunes
4 types principaux :
- Type 0 = mutations homozygotes du gène, fas tableau sévère
- Type 1 = mutations hétérozygotes du gène fas (type 1a) ou fasL (type 1b) - Type 2 = mutation caspase 10 - Type 3 = ?
Comment fait-on le diagnostic de ALPS ?
Le diagnostic est basé sur des tests de mesure de l’apoptose. Les lymphocytes du patient sont mis en culture, activés puis traités par des molécules induisant l’apoptose (ligand de Fas ou anticorps agoniste anti-Fas). Ces lymphocytes présentent une résistance plus ou moins importante à l’apoptose. Par la suite, le récepteur Fas est séquencé afin de rechercher d’éventuelles mutations.
Caspase = Cystein-ASPartate proteASE.
Quels en sont les 3 groupes ?
- Les caspases initiatrices (2, 8, 9, 10)
- Les caspases effectrices (3, 6, 7)
- Les caspases inflammatoires (1, 4, 5, 11, 12, 13, 14)
Caspases présentes sous quelle forme ?
Quel rôle ?
Elles sont présentes sous formes de pro-enzymes inactives et ont pour rôle le clivage de nombreuses protéines :
- Cytoplasmiques : actine, Béta-caténine
- Nucléaires : lamine A et B, Mdm2
- Métabolisme
- Réparation de l’Adn : PARP, ADN topo isomérase …
- Protéines kinases
- Cycle cellulaire (pRb), trasduction du signal (Nf-Kb)
Formation d’une caspase : cf feuille
2 mécanisme d’ouverture PTP
Bax => ouverture PTP
BCL2 => fermture PTP
- Hypothèse mécanique : entrée d’eau par le PTP, « swelling mictochondrial « et rupture de la membrane
- Hypothèse interaction protéique: interaction avec bax, Ca2+ et autres cytokines : ouverture du PTP
Quelles sont les 3 sous familles de Bcl2 ?
- Sous famille Bcl-2 : Les membres anti-apoptotiques comme Bcl-XL, Bcl-w, Mcl-1, Bfl1 et CED-9 présentent des homologies de séquence dans les domaines BH 1, 2, 3 et 4.
Il est à signaler toutefois que certains de ces membres ne possédent pas de domaines BH4;
- Sous famille Bax : Les membres pro-apoptotiques comme Bax, Bak, Bad, Bok présentent des homologies dans les séquences des domaines BH1, 2 et 3 mais pas ou peu dans les séquences BH4;
- Sous famille BH3 : Les membres n’ayant qu’un seul domaine BH3, ce sont des protéines pro-apoptotiques telle que Bik, Nbk, Hrk/DP5, Bim, Blk, Bid, Noxa, Puma/Bbc3, Bmf, EGL-1. Elles présentent des homologies de séquence mais uniquement dans leur domaine BH3.
Quelles sont les fonctions essentielles de la famille Bcl2 ?
Les membres de la famille Bcl-2 exercent deux fonctions essentielles :
- ils participent d’une part à la formation de pores régulant le passage d’ions et de certaines substances activatrices de l’apoptose (Bax)
- et d’autre part modulent la fonction des molécules régulatrices de l’apoptose par l’intermédiaire d’interactions protéine-protéine (Bcl-2)
