Immunité anti-tumorale et cancer broncho-pulmonaire Flashcards
La vision de la cellule tumorale est passé d’une vision centrée sur la cellule et les oncogègnes à une vision systémique d’une tumeur également dépendante de son microenvironnement
Différents types cellulaires intéragissant dans le milieu tumorale ?
cf incono
Quels sont les 2 éléments nécessaires à la mise en place d’une réponse immunitaire spécifique ?
1) Immunité innée : 1ère barrière de défense liée à la présence de signaux de danger
• Les cellules dendritiques captent les motifs antigéniques associés au pathogène et les présentent aux LTCD4 par l’intermédiaire de récepteurs spécifiques.
Prolifération des LTCD4 et initiation de la réponse immunitaire adaptative :
§ Immunité cellulaire via la réponse T CD8 cytotoxique Ag spécifique (destruction des cellules infectées)
§ Immunité humorale via les LB qui produisent des anticorps
neutralisants
2) Antigène étranger : signe de reconnaissance permettant la réponse immunité adaptative
Signal de danger ET reconnaissance d’un antigène étranger è ces 2 éléments sont indispensables pour une réponse immunitaire spécifique et efficace
3 différents signaux de danger ?
-
Agents microbiens (signaux de danger exogènes) : « PAMPs » motifs moléculaires associés aux pathogènes activent le système immunitaire, d’origine très variéé (protéique, lipoprotéique, glycoprotéiques, acides nucléiques ADN, ARN simple brin voire double brin…). Ils sont reconnus par les TLRs (« Toll like Receptors ») exprimés par les cellules résidentes des tissus et prêts à agir (pas besoin d’éducation) => activation immédiate
=> Complexe PAMP + TLR entraîne l’activation de cascades de signalisation intracellulaire permettant la transcription de gènes de réponse inflammatoire, d’activation et de maturation immunitaire
TLR7 : reconnait l’ARN simple brin exemple du vaccin à ARN : si les cellules exprimées le TLR7 elles sont activées via TLR7, production d’IFN alpha par certaines cellules en aval (expliquant les symptômes associés type myalgies, fièvre, fatigue qui sont aussi des signes d’efficacité de la réponse vaccinale).
• Signal de danger endogène : la mort cellulaire pathologique (différente de l’apoptose qui est une mort cellulaire physiologique) libère des substances ou expose des molécules à la surface (exemple de ATP extra cellulaire), qui transmettent un signal de danger.
• Réaction inflammatoire (endogène) : médiateurs inflammatoires sécrétés par le tissu lésé
Quelles cellules expriment CMH classe I ?
Quelles cellules expriment CMH classe II ?
Que reconnait les LTCD 8 ?
Que reconnait les LTCD4 ?
CMH de classe I : exprimées par toutes les cellules de organismes
CMH de classe II : exprimées uniquement par les cellules du système immunitaire (SI)
- LT CD8 reconnaissant des peptides courts associés aux molécules du CMH de classe I présentés par toutes les cellules (notamment les cellules tumorales)
- LT CD4 reconnaissent des peptides longs associés aux molécules du CMH de classe II via les cellules présentatrice d’antigène (CPA)
=> Mise en place de la synapse immunologique : multitude d’interactions par le biais de molécules différentes
De quoi se compose la synapse immunologique ? (3)
* Le point de départ de la formation de la synapse est la
reconnaissance TCR/complexe peptide + CMH
* Rôle des molécules d’adhésion qui renforcent les
interactions (LFA-1 et ICAM-1, 2 ou 3] ou [CD2 et LFA-3]
* Rôle des molécules de co stimulation (exemple des
molécules de la famille B7 = molécule de co-stimulation qui lie CD28 ou CTLA4)
Le modèle de synapse est plus complexe avec la présence de molécules d’interaction appelées checkpoints qui peuvent co-stimuler ou co-inhiber les LT. Modulation fine et complexe de l’activation du lymphocyte T type « frein et accélérateur » du SI. Chacune de ces molécules peut être ciblée par un anticorps agoniste ou antagoniste.
Exemple de co-simulation ?
Signal 1 : fixation TCR/CMH+peptide spécifique
Signal 2 de co-stimulation :
* Fixation de CD80/86 (famille B7) exprimé par la CPA à CD28 exprimé par le LT
=> Prolifération, différenciation et fonction effectrice
* En l’absence de CD80/86 => pas de signal 2 => apoptose et une anergie de la cellule
* Lorsque le LT est activé, il exprime CTLA4 jouant le rôle de rétrocontrôle négatif. En effet, le CTLA4 a une plus forte affinité pour CD80/86 entraînant le blocage du cycle cellulaire et de l’activation du LT è évite l’emballement du SI et l’auto-immunité.
Etapes de la mise en place d’un répertoire antigénique ?
Chaque individu a un ensemble de LT, chacun correspond à un clone de LT qui a un récepteur qui reconnait un motif antigénique un peu différent. L’ensemble des LT d’un organisme représente le répertoire antigénique, généré en grande partie par le thymus : stimulation dans le thymus puis sélection positive etnégative des LT. Les clones T qui ont un récepteur qui reconnaissent des ligands du soi sont éliminés (sélection négative) et inversement sélection positive des clones T dont le récepteur reconnait des motifs étrangers.
Ainsi, au stade mature du SI, présence de ce répertoire dans
les ganglions et dans la rate(=organes lymphoïdes secondaires) avec des LT qui ont chacun une spécificité différente.
En cas de danger : activation des cellules dendritiques qui capturent
un Ag étranger et le transportent vers le ganglion, recherchent et activent le LT qui exprime la bonne spécificité antigénique, prolifération, différenciation en LT effecteur et expansion clonale. Migration du clone LT activé dans les tissus, reconnaissant de l’Ag activé, éducation des LB et production d’anticorps antigène spécifique.
Après l’expansion clonale, il y a une mort cellulaire des LT activés : « contraction immunitaire ». Ces LT qui ont été activés une fois,
persistent sous forme de LT mémoires centraux ou périphériques et sont dans un état différent des LT naïfs (LT mémoires plus facilement activables et plus nombreux que les LT naïfs).
Si l’Ag trabsporté associé au danger n’est pas reconnu ans le répertoire antigénique de l’individu, il n’y aura pas de réponse antigénique spécifique : « trou dans le répertoire immunitaire » (soit il s’agit d’un autoAg dont les clones auto réactifs ont été délétés soit c’est un néoAg).
Emergence de l’idée d’une vaccination anti-tumorale ?
Exemple de l’étude publiée dans science de mélanome métastatique :
Expression d’un antigène « MAGE » (molécule embryonnaire réactivée) ayant permis la sélection d’un clone de LT spécifique de l’Ag avec une réponse anti tumorale spontanée
• Identification du gène codant pour cet antigène MAGE reconnu LT du patient
• 1e démonstration de la possibilité de reconnaissance d’un Ag tumoral comme étranger et comme un signal de danger pouvant induire une réaction LT spécifique
• Arrivée de l’idée de la vaccination anti-tumorale
Quel est le spectre des antigènes tumoraux ?
• Molécules normales du soi : pas de réponse immunitaire spontanée mais ces molécules peuvent être ciblées (exemple du Rituximab qui est un anti CD20)
• Soi altéré :
o Soi muté : mutations aléatoires à l’origine d’une « charge mutationnelle » et générant des néo-Ag, une réponse immunitaire spontanée est possible (exemple de la protéine p53 mutée). Plus il y a de mutations dans les tumeurs (exemple des mélanomes > ADK pulmonaire, cancer de vessie) plus il y a une réponse à l’IT signifiant l’importance de la charge mutationnelle et de la génération de néoAg tumoraux.
o Mutations : néoAg : réactivation des freins par ICIs
o Expression aberrante (exemple de la réexpression de la protéine
embryonnaires telle que MAGE)
o Surexpression d’une protéine normale (pas de réponse immunitaire spontanée mais peut être une cible exemple des anti-HER2 dans le cancer du sein)
• Non soi : ce qui est le plus éloigné du « soi », il s’agit des Ag tumoraux viraux (HTLV1, HPV, EBV…)
Le rôle de la réaction inflammatoire est-elle toujours favorable ? (2 exemples)
- Non, pas systématiquement
Une étude a montré qu’une grosse infiltration de LT dans les tumeurs de l’ovaire était corrélée à une meilleure survie.
=> Ainsi, en présence de signaux de dangers, l’activation du SI pourrait contribuer à contrôler la tumeur mais de façon insuffisante avec bénéfice en faveur de la tumeur en absence d’intervention thérapeutique.
Le TGF-β peut avoir des rôles très différents en fonction du stade tumoral :
• Rôle Suppresseur de tumeur à un stade précoce pré-malin
• Promotion de la progression tumorale en phase tardive et pourvoyeur de métastases
=> La même molécule possède différents rôles en fonction de la phase d’évolution tumorale.
La réponse immunitaire anti-tumoral est-elle un phénomène homogène ?
Au total concernant la réponse immunitaire anti-tumorale :
• Signaux de danger : OUI peut-être MAIS rien d’optimal pour activer efficacement le SI
• Ag étrangers : OUI, on en connait de plus en plus mais c’est aussi au cas par cas (certaines tumeurs expriment beaucoup d’Ag tumoraux et d’autres tumeurs exprimant peu voire aucun Ag spécifique).
Par rapport à une réponse antivirale : différence de réponse qualitative, quantitative et hforte hétérogénéité de la réponse anti-tumorale (100 tumeurs du même et même site d’organe différentes = 100 scénarios différents en termes de signaux de danger et d’Ag spécifique et donc de réponse immunitaire).
Quelles sont les différentes voies d’échappement du système immunitaire ?
• Ignorance : la cellule tumorale peut être ignorée si au cours de l’évolution un sous clone arrête d’exprimer l’Ag spécifique contre lequel la réponse immunitaire a été établie => échappement de ce clone
• Suppression ou anergie : sécrétion de certains facteurs par la tumeur qui inhibent la réponse immunitaire
• Délétion : expression par la tumeur de signaux de mort cellulaire pour le LT (exemple : expression de Fas ligand par la tumeur)
• Résistance : LT éduqué venant au contact de la cellule tumorale et relargue des granules cytotoxiques auxquelles la cellule tumorale échappe par développement de mécanismes intrinsèques de résistance
2 types d’immunothérapie ?
• Passives : pas d’éducation du SI (anticorps monoclonaux, thérapie cellulaire adaptative
o Cytokines/facteur de croissance
o Transfert d’anticorps
o Transfert de cellules cytotox (TIL expandus in vitro)
o Non spécifiques (LAK)
• Actives (vaccinations) : éducation du SI – injection d’un Ag (peptide, protéine, vecteur viral).
=> Il faut une fonction adjuvante « signal de danger » et une fonction qui permettra de générer des Ag (motifs protéiques peptidiques)
o Seul
o Associé à des facteurs de croissance et des adjuvants
o Thérapies géniques : plasmides ou autres vecteurs
o CPA chargées en Ag ou transfectées
Exemple vaccin ARN : molécules d’ARN encapsulées dans des vésicules liposomales, ARN traduit par la cellule hôte en protéine qui sert d’Ag associé au virus. Mais pas d’adjuvant ??? MAIS l’ARN est capable lui-même d’active les cellules dendritiques via le TLR7 => l’ARN joue le rôle de signal de danger ET d’Ag après traduction en protéine
Exemple des cytokines :
2 exemples ?
2 problèmes ?
- IFN alpha : tumeur du rein, mélanome, LMC
- IL2 active les LT en même temps qu’elle active les cellules NK, les γδ et les NK : tumeur du rein, mélanome
Problématique :
- Action systémique et peu spécifique => toxicité.
- Molécules pléiotropes avec activation de mécanismes activateurs et inhibiteurs entrainant une hétérogénéité de la réponse des patients
Il s’agit de molécules faciles à produite (protéines recombinantes) mais nécessite une sélection des patients potentiellement répondeur en fonction du microenvironnement tumoral.
