Verenpainelääkkeet Flashcards
Reniini–angiotensiini–aldosteroni-järjestelmän (RAAS) komponentit? Mitkä tekijät aktivoivat RAAS?
- Verenpaineen laskiessa (venytyksen väheneminen) munuaisten afferentien arteriolien jukstaglomerulaariset solut erittävät verenkiertoon reniiniä. Veriplasmassa reniini pilkkoo maksan tuottamasta angiotensinogeenista angiotensiini I:stä, joka on biologisesti inaktiivinen. Angiotensiinikonvertaasientsyymi (ACE) puolestaan hajottaa tämän angiotensiini II:ksi. Angiotensiini II supistaa verisuonia nostaen näin verenpainetta. Angiotensiini II saa myös aikaan aldosteronierityksen lisääntymistä lisämunuaisissa AT1-reseptorien aktivaation kautta, sekä lisää antidiureettisen hormonin eritystä aivolisäkkeen takaosasta. Aldosteroni vähentää natriumin ja veden eritystä virtsaan, mikä niin ikään nostaa verenpainetta.
- Macula densan solut (nousevan Henlen lingon paksumpi osa kohdassa, jossa se koskettaa glomerulukseen tulevia ja sieltä lähteviä arterioleita) reagoivat NaCl-määrän muutoksiin distaalisessa tubuluksessa (TGF-loop/tubuloglomerular feedback). Eivät aisti verenpaineen muutoksia vaan NaCl kuljetusta: kun GFR kasvaa, niin lumenista macula densaan kuljetettavan NaCl määrä kasvaa. Matala NaCl-virtaus aktivoi mm. RAAS-järjestelmää aktivoivia, reniiniä erittäviä jukstaglomerulaarisoluja. Jos taas GFR kasvaa, NaCl enemmän macula densaan, jolloin afferentin arteriolin vasokonstriktio (intrasellulaarisen kalsiumtason nousu) ==> GFR ja NaCl pääsy macula densaan laskevat. ==> Reniinierityksen inhibitio.
Sympaattisen hermoston aktivaatio aiheuttaa sekä afferenttia että efferenttiä vasokonstriktiota, jolloin RBF ja GFR laskevat. ==> Lisää Na-reabsorptiota ja vapauttaa reniiniä.
Millä mekanismeilla ACE-estäjät laskevat verenpainetta?
ACE:n estäjät vähentävät angiotensiini II:n muodostumista ja AT1-salpaajat estävät angiotensiini II:n aiheuttaman vasokonstriktion ja aldosteronin erityksen.
ACE-estäjillä on kaksoisvaikutus:
1) Angiotensiini II (ANG II) muodostus estyy (tärkeämpi terapeuttiselle vaikutukselle), kun ACE estäjät salpaavat kilpailevasti angiotensiinia aktivoivaa aminopeptidaasia, angiotensiini I -konvertaasia. ANG II on useita vaikutuksia, jotka välittyvät AT1 ja AT2 reseptorien kautta. AT1 reseptorin kautta ANG II aiheuttaa voimakasta vasokonstriktiota, sekä lisää sympaattisen hermoston aktivaatiota (mm. stimuloimalla presynaptista noradrenaaliinin vapautusta) -> mm. molempien munuaisarteriolien supistuminen. ANG II:lla on myös muita ominaisuuksia, jota kautta se lisää suolan ja veden takaisinottoa: esim. aldosteronin erityksen lisääminen lisämunuaisen kuorelta, joka aiheuttaa NaCl reabsorptiota ja K+ erityksen tehostumista. ANG II aiheuttaa myös ADH:n erityksen lisääntyy, jolloin veden takaisinotto kokoojaputkessa ja DCT:ssä tehostuu. Huom! AT2-reseptori vaikutukset suunilleen päinvastaisia. Lopuksi, ANG II stimuloi kasvutekijöiden tuotantoa sileässä lihaksessa ja aiheuttaa si- ten valtimoiden seinämien ja sydämen hypertrofiaa, jota ACE:n estäjät puolestaan vähentävät.
2) Estää bradykiniinin hajotusta (estämällä sitä pilkkovaa kininaasi II:ta, joka on sama entsyymi kuin angiotensiini I -konvertaasi), jolloin sen vaikutus tehostuu. Bradykiniinilla on verisuonia laajentava vaikutus, koska se vapauttaa endoteelisoluissa prostasykliiniä (PGI2) ja typpimonoksidia (NO), jotka laajentavat verisuonia.
==> Verenpaine laskee ja natriumin eritys tehostuu.
(+ NO/PGI2-konsentraatioiden kasvu, jotka ovat vasodilatoivia eli auttavat lisää verenpaineen laskussa)
Mainitse ACE-estäjä esimerkkiaineita.
Lääkkeet priilejä:
- Eniten käytetyt enalapriili, ramipriili (enalapriili aihiolääke, joten ruoka ei vaikuta hyötyosuuteen.)
- Kaptopriili, lisinopriili, kinapriili, perindopriili, tsofenopriili. (kaptopriili eliminoituu munuaisten kautta ja syöminen haittaa biologista hyötyosuutta –> otettava ennen ateriaa!)
Onko ACE-estäjän kombinaatio diureettiin järkevää?
On. Verenpaineen hoidossa ACE:n estäjään liitetään usein nesteenpoistolääke eli diureetti tai kalsiuminestäjä. Saatavilla onkin useita ns. yhdistelmävalmisteita, joissa samaan pilleriin on pakattu useampaa lääkeainetta. Hoito helpottuu, kun pillerimäärä on mahdollisimman pieni.
Mitä haittoja voi ilmaantua, jos yhdistät spironolaktonin ACE-estäjähoitoon?
ACE ja AT1R blockerit myös kaliumia säästäviä, joten yhteiskäyttö spironolaktonin kanssa voi aiheuttaa hyperkalemiaa.
Miksi näin?
1. Aldosteroni lisää distaalisen tubuluksen loppuosassa ja kokoojaputkien alueella natriumin reabsorptiota ja aktivoi Na+,K+-ATPaasin (3 Na naapuriin eli tässä tapauksessa tubuluksesta elimistöön ja 2 K kotiin eli elimistöstä tubulukseen ja siten virtsaan).
- ACE estäjät vähentää ANG II:sta ja AT1R-salpaajat estävät ANG II vaikutuksia. Normaalist ANG II lisää aldosteronin eritystä, mutta koska se on ANG II synteesi on estetty / toiminta blokattu -> aldosteronia vähemmän
- Spironolaktoni on aldosteronin kaltainen steroidi ja vaikuttaa aldosteronin kilpailevana antagonistina (tarttuu ja estää aldosteronin vaikutuksen) -> se vähentää kaliumin erittymistä, mutta lisää natriumin ja veden erittymistä. -> aldosteronin vaikutusta vähemmän
JOS ALDOSTERONIA ON VÄHEMMÄN –> Jos aldosteronin vaikutus estetään Na ei siirettä naapuriin (elimistöön) -> Na ja vesi pysyy tubuluksessa ja eritetään pois elimistöstä, eikä K+ tuoda kotiin (tubulukseen) eli voi tulla hyperkalemia (NaK-ATPaasi toiminta estynyt/vähentynyt)
Millaisilla potilasryhmillä ACE-estäjät ovat ensisijaisia verenpainelääkkeitä?
ACE:n estäjien käyttöaiheita ovat kohonnut verenpaine, sydämen vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminnan ehkäisy ja ennusteen parantaminen tietyissä sydänsairauksissa. Lisäksi, diabetekseen liittyvässämunuaisvauriossa voi käyttää ACE-estäjiä: afferentti suoni laajentunut/efferentti supistunut, jolloin verta pusketaan liiallisesti glomerulukseen. Relaksoivat efferenttiä arteriolia jolloin GFR laskee.
ACE:n estäjät ovat valtimoita laajentavia lääkeaineita, jotka so- veltuvat kohonneen verenpaineen peruslääkkeiksi. ACE:n estäjät vähentävät hypertension myöhäiskomplikaatioita. Ne tehoavat paitsi essentiaaliseen hypertensioon, myös usein vaikea-asteisiin munuaisperäisen hypertension muotoihin, jotka ovat monesti muulle hoidolle resistenttejä. Munuaispotilailla ja diabeetikoilla ACE:n estäjien on todettu vähentävän proteinuriaa ja hidastavan munuaisvaurioiden kehittymistä.
Voiko ACE-estäjiä käyttää raskauden aikana?
EI, ACE-estäjät sikiötoksisia: häiritsevät sikiön normaalia munuaisten kehitystä.
Miksi ACE-estäjät aiheuttavat yskää? Mitä muita haittoja ACE-estäjillä on?
ACE:n estäjien yleisin haittavaikutus on yskä, jota esiintyy etenkin ensimmäisten hoitoviikkojen aikana. Sen on arveltu johtuvan bradykiniinin hidastuneesta hajoamisesta. Joskus ACE:n estäjät aiheuttavat myös angioneuroottisia turvotuksia (=ei-allerginen reaktio, joka on seurausta viivästyneestä hypersensitiivisyyden kehittymisestä. Ödeemaa saattaa ilmetä henkilöillä, joilla ei ole ollut aikaisemmin allergioita. Angioneuroottista ödeemaa on kuvattu lääketieteellisessä kirjallisuudessa harvinaisena psykoosilääkkeen haittavaikutuksena. Tyypillisesti oire on ilmaantunut joko äkillisesti lääkkeen annostelun jälkeen tai esimerkiksi jonkin aikaa annoksen lisäämisen jälkeen. Reaktioon on liittynyt muun muassa kasvojen voimakasta turvotusta, vakavaa urtikariaa, hengitys- ja nielemisvaikeuksia, takypneaa eli tiheää hengitystaajuutta, kurkun turvotusta, kielen punoitusta ja turvotusta sekä raajojen turvotusta), minkä myös on arveltu liittyvän suurentuneisiin bradykiniinipitoisuuksiin. Bradykiniinivaikutuksen lisääntyminen selittyy sillä, että angiotensiinikonvertaasilla on kaksi katalyyttistä ominaisuutta: 1) se pilkkoo angiotensiini I:n aktiiviseksi angiotensiini II:ksi ja 2) se aktivoi plasman bradykiniiniä hajottavaa entsyymiä (kininaasi II -vaikutus). Bradykiniinin hajoamisen estyminen ACE:n eston vaikutuksesta lisää endoteelissa olevien bradykiniinin B2-reseptorien aktivaatiota, mistä on seurauksena endoteelin typpioksidin ja prostasykliinin tuotannon lisääntyminen ja vasodilataatio. Vaikka AT1-reseptorin salpaajien käyttöön ei pitäisi liittyä lisääntynyttä bradykiniinivaikutusta, tämänkin lääkeryhmän käyttäjillä on raportoitu esiintyneen angioneuroottista turvotusta – tosin harvemmin kuin ACE:n estäjien käyttäjillä. Tästä syystä AT1-reseptorin salpaajia ei pidä ilman erityistä syytä antaa kerran angioneuroottisen turvotuksen ACE:n estäjän käytöstä saaneelle potilaalle.
Potilailla, joiden reniiniaktiivisuus on suuri, ACE:n estäjät voivat aiheuttaa voimakkaan hypotensiivisen reaktion. Aldosteronin eri- tyksen väheneminen puolestaan lisää seerumin kaliumpitoisuutta. Siksi ACE:n estäjiä käyttäville yleensä tulisi antaa kaliumia säästäviä diureetteja vain suurta varovaisuutta noudattaen. ACE:n estäjiä ei pidä antaa raskaana oleville naisille sikiötoksisten vaikutusten vuoksi. Muita merkittäviä haittavaikutuksia – monet niistä harvinaisia – ovat ihottumat ja muut allergiset reaktiot, päänsärky, pahoinvointi, huimaus sekä joskus ripuli, makuhäiriöt ja munuaisten ja maksan vajaa- toiminta. Hyvin harvinaisina haittavaikutuksina on raportoitu veren- kuvan muutoksia.
Mitä käyttöaiheita ACE-estäjillä on?
Verenpaine, sydämen vajaatoiminta (ennustetta parantava)
Miten AT1- ja AT2-reseptorit eroavat vaikutuksiltaan toisistaan?
Angiotensiini II -reseptorit (AT-reseptorit) jaetaan AT1- ja AT2-reseptoreihin. Kohonneen verenpaineen hoidon kannalta tärkeämpiä ovat AT1-reseptorit, joita on verisuonten sileälihassoluissa, lisämunuaisen kuoressa ja presynaptisesti adrenergisissa hermopäätteissä. Niiden stimuloiminen supistaa verisuonia ja lisää sympaattisen aktivaation välittämää noradrenaliinin vapautumista hermopäätteistä. AT1 -reseptoreita on myös sydämessä, munuaisissa, aivoissa sekä maksassa.
AT2 reseptorien vaikutukset päinvastaiset eli helpottaa valtimoiden rentoutuksessa, alentaen verenpainetta ja siten sydämen työtä.
AT1 -reseptorien määrää kudoksissa säätelevät monet tekijät. Angiotensiini II:lla itsellään on negatiivinen palautevaikutus AT1-reseptorien määrään. Vähäsuolainen ravinto aktivoi reniini-angiotensiinijärjestel- mää ja vähentää siten AT1-reseptorien määrää. Runsassuolainen ravinto puolestaan lisää AT1-reseptorien määrää kahdella mekanismilla: vai- mentamalla reniini-angiotensiinijärjestelmän aktiivisuutta ja stimuloi- malla suoraan verisuonten sileälihassolujen AT1-reseptorien tuotantoa
KYSYMYS: Eli jos syö suolaa vähemmän, AT1-reseptoreita vähemmän, jolloin verenpaine matalampi, koska AT1-reseptorit ei aktivoidu niiden vähäisen määrän takia? Vai kompenoiko RAA-systeemi niin kovin, että vähäsuolaisesta ruokavaliosta ei ole hyötyä? Macula densan solut (nousevan Henlen lingon paksumpi osa kohdassa, jossa se koskettaa glomerulukseen tulevia ja sieltä lähteviä arterioleita) reagoivat NaCl-määrän muutoksiin distaalisessa tubuluksessa (TGF-loop/tubuloglomerular feedback), aktivoiden jukstaglomelulaarisoluja, jotka erittää reniininä eli RAA systeemi aktivoituu
AT1-reseptorien salpaajat laskevat verenpainetta salpaamalla pääosin kilpailevasti AT1-reseptoreita, jolloin vastussuonet laajenevat ja seerumin aldosteronipitoisuus pienenee. Plasman reniini- ja angiotensiinipitoisuudet suurenevat kompensatorisesti, mutta tehokkaan reseptorisalpauksen vuoksi lääkkeiden vaikutus ei tästä kumoudu
Mainitse esimerkkiaineita AT1-reseptorin salpaajista.
5) Angiotensiinireseptorin (AT1RA) salpaajat eli “SARTAANIT”, ARB:
- Losartaani:
- CYP3A4 ja 2C9 metabolia.
- Valsartaani
- Kandesartaani
- Olmesartaani
- Telmisartaani
- Eprosartaani
- Irbesartaani
Vaikutus ACE-estäjiä spesifisempi, sillä estää suoraan ANG II aiheuttamaa AT1R aktivaatiota eikä siksi vaikuta bradykiniinin eritykseen.
Hyötyosuuden parantamiseksi kan- desartaani annetaan aihiolääkkeenä, kandesartaanisileksitiilinä. Muut AT1-reseptorin salpaajat annetaan aktiivisessa muodossa.
Mitä etuja ja haittoja AT1-salpaajalla voi olla ACE-estäjään verrattuna?
Lyhyesti: tehossa ei eroa, mutta ACE-estäjien haittana yskä (koska kohonnut bradykiniini pitoisuus). Toisaalta bradykiniinillä on suotuisia vaikutuksia (laskee verenpainetta NO ja prostasykliinien kautta).
- Koska ACE on tärkein bradykiniiniä metaboloiva entsyymi, aiheuttaa ACE:n estäminen bradykiniinin pitoisuuden lisääntymisen potentoimalla sen vasodilatoivaa ja verenpainetta laskevaa vaikutusta. ATR-salpaajat eli “sartaanit” salpaavat AT-1-reseptorin ja lisäävät siten reniinin aktiivisuutta sekä Ang II -pitoisuuksia, mutta bradykiniinivaikutusta niillä ei ole. (Kuitenkin, siis vaikka AT1-reseptorin salpaajien käyttöön ei pitäisi liittyä lisääntynyttä bradykiniinivaikutusta, tämänkin lääkeryhmän käyttäjillä on raportoitu esiintyneen angioneuroottista turvotusta – tosin harvemmin kuin ACE:n estäjien käyttäjillä. Tästä syystä AT1-reseptorin salpaajia ei pidä ilman erityistä syytä antaa kerran angioneuroottisen turvotuksen ACE:n estäjän käytöstä saaneelle potilaalle. Tutkimustieto tästä epävarmaa vielä.)
- Hintaeroa ei nykyään ole, ja ACE:n estäjiä sekä ATR-salpaajia käytetään maailmanlaajuisesti lääkkeinä kohonneeseen verenpaineeseen ja sydämen vajaatoimintaan. Niitä suositellaan käytettäväksi diabetes- ja munuaispotilaiden proteinurian ilmaantumisen ehkäisemiseksi ja vähentämiseksi (munuaisten suojaus). Lisäksi niillä ehkäistään sydän- ja verisuonitautitapahtumia riskipotilaiden sekundaaripreventiossa. Näiden lääkkeiden aikaansaamassa verenpaineen laskussa tai vasemman sydänkammion hypertrofian (LVH) tai proteinurian vähentämisessä ei liene kliinisiä eroja.
- Sydämen vajaatoiminnan hoidossa eurooppalaiset suositukset suosivat ensisijaisesti ACE:n estäjiä ja toissijaisesti ATR-salpaajia, mikäli potilas ei siedä ACE:n estäjää. Vastaavat yhdysvaltalaissuositukset asettavat ACE:n estäjät ja ATR-salpaajat samalle viivalle tässä yhteydessä. (On esitetty myös arvioita siitä, etteivät ATR-salpaajat ehkäise sydäninfarkteja yhtä hyvin kuin ACE:n estäjät, mutta nämä väitteet on kiistetty)
- ACE-estäjiä ei raskaille sikiötoksisuuden takia, mutta ei myöskään AT1-salpaajia mahdollisen sikiötoksisen vaikutuksen vuoksi.
Reniininestäjät: Millä mekanismilla aliskireeni laskee verenpainetta? Minkälaisia haittoja se voi aiheuttaa?
Aliskireeni on ensimmäinen suun kautta otettava reniinin estäjä. Aliskireenin sitoutuu reniinientsyymin aktiiviseen koh- taan ja estää entsyymin toimintaa. Aliskireenihoidon yhteydessä sekä angiotensiini I:n että angiotensiini II:n pitoisuudet pienenevät.
Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ripuli ja ihottuma. (Miksi??) Aliskireenin käyttöaihe on kohonnut verenpaine. Sen verenpainetta alentava vaikutus on samansuuruinen kuin muilla ensisijaisilla verenpainelääkkeillä. On muistettava, että myös β-salpaajat laskevat verenpainetta ainakin osaksi vähentämällä reniinin eritystä salpaamalla jukstaglomerulaarisen kudoksen β1-reseptoria.
Miten verapamiili, diltiatseemi ja nifedipiini eroavat toisistaan?
Kaikki kalsiumkanavan salpaajat vaikuttavat sekä sydämen että verisuonten L-tyypin kalsiumkanaviin. Eri kalsiumkanavan salpaajien vaikutukset kalsiumin virtaukseen solun sisään sydänlihassoluissa ja verisuonissa vaihtelevat kuitenkin merkittävästi. Farmakologisten vaikutustensa perusteella kalsiumkanavan salpaajat voidaan jakaa kolmeen pääryhmään:
1. Ryhmään I kuuluvat dihydropyridiinijohdokset, kuten nifedipiini, jonka pääasiallisin vaikutus in vivo on verisuonten laajeneminen. Ne relaksoivat verisuonten sileää lihasta huomattavasti matalammilla pitoisuuksilla kuin mitä vaaditaan sydänvaikutusten ai- kaansaamiseksi. Uudempia dihydropyridiinijohdoksia ovat amlodipiini, felodipiini, isradipiini, lerkanidipiini, nilvadipiini, nimodipiini ja nisoldipiini.
2. Ryhmän II aineet – kuten verapamiili ja
3. ryhmän III aineet – kuten diltiatseemi – vaikuttavat enemmän sydämen toimintaan.
Tarkemmin:
Verapamiili on rakenteeltaan fenyylialkyyliamiinijohdos, jolle tyypillistä on melko voimakas sydänlihasta hillitsevä ja eteis-kammiojohtumista hidastava vaikutus. Päinvastoin kuin dihydropyridiinit, se harventaa myös sykettä ja tehoaa eräisiin sydämen rytmihäiriöihin. Verapamiili laajentaa vastussuonia vähemmän kuin dihydropyridiinit, eikä adrenerginen verenkiertoheijaste kykene kumoamaan sen suoria sydäntä hillitseviä vaikutuksia.
Diltiatseemi kuuluu kemiallisesti bentsotiatsepiineihin, ja se sijoittuu vaikutusprofiililtaan lähemmäksi verapamiilia kuin dihydropyridiinejä. Kalsiumkanavan salpaajien verenpainetta vähentävä vaikutus perustuu pääosin vastussuonten laajenemiseen, mutta verapamiili ja pienemmässä määrin diltiatseemi pienentävät myös sydämen minuuttitilavuutta.
Miksi kalsiumkanavan salpaajat laskevat verenpainetta?
Kalsiumkanavan salpaajien verenpainetta vähentävä vaikutus perustuu pääosin vastussuonten laajenemiseen, mutta verapamiili ja pienemmässä määrin diltiatseemi pienentävät myös sydämen minuuttitilavuutta.
