Sepelvaltimotauti- ja dyslipidemialääkkeet Flashcards
Statiinien vaikutusmekanismi ja vaikutukset
HMG-CoA-reduktaasin estäjiä + LDL-reseptorien ekspressio kasvaa, joten LDL otetaan tehokkaammin maksasoluihin.
Tarkemmin:
Maksassa kolesterolin synteesin alkuvaiheessa 3-hydroksi-3-metyy- liglutaryylikoentsyymi A:sta (HMG-CoA) muodostuu mevalonaattia HMG-CoA-reduktaasin katalysoimana. Mevalonaatista muodostuu kolestrolia. Statiinit vaikuttavat estämällä HMG-CoA-reduktaasin toimintaa.
Maksan kolesterolimäärän vähenemisen seurauksena maksasolujen LDL-reseptorien määrä kasvaa, ja tämä pyrkii kompensoimaan maksan pienentynyttä sterolipitoisuutta (steroli = steroidialkoholi, esim. kolesteroli on tunnetuin eläinsteroli). LDL-reseptorien määrän lisääntymisen vuoksi maksa ottaa verenkierrosta enemmän LDL-kolesterolia, jolloin LDL-kolesterolin määrä veressä vähenee. Kolesterolisynteesin eston seurauksena kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuudet pienenevät merkittävästi.
Vaste on annoksesta riippuvainen. Koska kolesterolisynteesi on vilkkainta yöllä, statiinit otetaan yleensä nukkumaan mennessä.
Muita vaikutuksia (pleiotrooppiset sekundaariset):
○ Parempi endoteelifunktio.
○ Ateroskleroottisen plakin stabilointi.
○ Anti-inflammatorinen vaikutus.
○ Vähäisempi trombosyyttiaggregaatio.
Eroavatko statiinit toisistaan tehonsa suhteen? Mainitse esimerkkiaineita.
Vaikutuksen voimakkuuden suhteen (LDL:n vähenemä / mg statiinia) statiinit ovat järjestyksessä fluvastatiini < pravastatiini = lovastatiini < simvastatiini < atorvastatiini < rosuvastatiini.
Toinen tapa arvioida lääkkeen tehoa on verrata sitä maksimiannoksilla käytettynä. Tällöin järjestys on fluvastatiini (80 mg, depot) = pravastatiini (40 mg) < lovastatiini (80 mg) < simvastatiini (80 mg) < atorvastatiini (80 mg) < rosuvastatiini (40 mg). Nyrkkisääntönä voidaan muistaa, että statiinin LDL-kolesterolipitoisuutta pienentävä teho lisääntyy yleensä noin 6 %, kun lääkkeen annos kaksinkertaistetaan
Miten eri statiinit eroavat toisistaan farmakokineettisten ominaisuuksiensa suhteen?
Ne eroavat toisistaan muun muassa LDL-kolesterolia vähentävän tehonsa, metaboloitumisensa ja sitä kautta interaktioidensa sekä lipofiilisuus-hydrofiilisuusominaisuuksiensa suhteen.
Lova, simva ja atorvastatiini metaboloituu CYP3A4:n kautta ja ovat lipofiilisia.
Fluvastatiini CYP2C9, hydrofiilinen
Prava sulfataatio, hydofiilinen
rosuvastatiini cyp2c9 ja cyp2c19, hydrofiilinen
Mitä tiedetään statiinihoidon pitkäaikaisvaikutuksista? Kenelle statiineja tulisi määrätä?
x
Minkälaisia haittoja statiinit voivat aiheuttaa?
Haitat:
- Hyvin siedettyjä, yleisimmät päänsärky/ihottumat/GI-oireet.
- Maksa”toksisuus”:
§ Maksaentsyymien ASAT ja ALAT nousu 1% potilailla.
§ Lopetus jos > 3x viitealueen yläraja (0,2% käyttäjistä).
§ Annosriippuvaista ja yleensä reversiibeliä.
§ ei saa antaa maksasairauksia sairastaville potilaille - Lisääntynyt aivoverenvuotoriski
- Myopatia?
§ Merkittävä myopatia (kipu, heikkous ja CK-nousu) noin 1/1000:lla (eli 0,1 %:lla). Esiintyvyys lähes sama kuin kontrolliryhmällä.
§ Harvinainen rabdomyolyysi:
□ Vaurioitunutta luustolihasta hajotetaan nopeasti.
□ Oireita lihaskivut, heikkous, oksentelu ja huimaus.
□ Lihaksen hajotustuotteet, kuten myoglobiini ovat haitallisia munuaisille —> mahdollinen munuaisvaurio. - 1.09x diabetesriski (huonontavat jonkin verran insuliiniherkkyyttä ja eritystä)
- Teratogeenisiä, älä käytä raskauden aikana. Hoidetaan riskiä eikä sairautta
Minkälaisia kliinisesti merkittäviä interaktioita statiineilla on muiden lääkkeiden kanssa?
- Maksatransportterin esto:
§ Gemfibrotsiili (fibraatti), siklosporiini - CYP3A4 interaktiot:
§ HIV-lääkkeet
§ Sienilääkkeet “atsolit”.
§ Greippimehu
§ Mysiinit
Tarkemmin:
Statiinit eliminoituvat pääasiassa sappeen metaboloidut- tuaan maksassa ja vain pieni osa erittyy muuttumattomana virt- saan. Ainakin diltiatseemi, erytromysiini, flukonatsoli, fluoksetiini, greippimehu, HIV-proteaasin estäjät, itrakonatsoli, ketokonatsoli, kla- ritromysiini, nifedipiini, siklosporiini ja verapamiili voivat suurentaa CYP3A4:n kautta metaboloituvien statiinien pitoisuuksia estämällä niiden metaboliaa. Barbituraatit, fenytoiini, karbamatsepiini ja rifampisiini voivat puolestaan metabolian stimulaation kautta vähentää sta- tiinien tehoa.
Muut dyslipidemioiden hoidossa käytettävät lääkkeet (vaikutusmekanismi, haitat ja mahdolliset interaktiot)
Fibraatit
Vaikutusmekanismi:
Fibraatit sitoutuvat PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor) tumareseptoriin ja aktivoivat sen. Tämä lisää vapaiden rasvahappojen oksidaatiota ja triglyseridien synteesiä maksassa. PPAR-α:n aktivaatio lisää myös lipoproteiini lipaasin ekspressiota jolloin triglyseridien ja fosfolipidien hydrolyysi VLDL- partikkelista ja kylomikroneista kiihtyy.
Triglyseridipitoisten partikkelien tehostuneen katabolian ja vähentyneen VLDL-tuotannon seurauksena fibraatit pienentävät seerumin triglyseridipitoisuutta 40–50 %. Fibraateilla on selvä HDL-kolesterolia lisäävä vaikutus; keskimäärin HDL-kolesterolipitoisuus suurenee 10–15 %. Sen sijaan fibraattien vaikutukset LDL-kolesteroliin ovat vaihtelevia potilaiden rasva-aineenvaihdunnan yksilöllisten säätelyerojen vuoksi. Usein LDL-kolesterolipitoisuus pienenee n. 10 %, mutta joillakin potilailla fibraatit voivat jopa suurentaa LDL-pitoisuutta.
Fibraatit sopivat erityisesti hypertriglyseridemioiden hoitoon. Sen lisäksi ne ovat tehokkaita yhdistelmähyperlipidemian hoidossa, jos statiinihoito ei yksin riitä tai triglyseridiarvot ovat selvästi suurentuneet. Fibraateista on Suomessa käytös- sä betsafibraatti, fenofibraatti ja gemfibrotsiili.
Haitat ja interaktiot:
Fibraatit ovat yleensä hyvin siedettyjä. Yleisimpiä haittavaikutuksia ovat ruoansulatuskanavan oireet, kuten kivut, ripuli, pahoinvointi ja oksennukset. Fibraatit lisäävät sappikivien muodostumista ja sappitietulehduksia. Sappikivien synty johtuu kolesterolin lisääntyneestä erittymisestä sappeen ja kolesterolin vähäisemmästä metaboliasta sap- pihapoiksi. Fibraatit voivat myös aiheuttaa lihasperäisiä haittavaikutuksia, kuten lihaskipuja ja myosiittia, erityisesti yhdessä statiinin kanssa. Seerumin kreatiinikinaasipitoisuudet voivat suureta. Harvinaisina haittavaikutuksina on kuvattu veden retentiota, potenssihäiriöitä ja hiustenlähtöä. Kaikki fibraatit voivat tehostaa antikoagulanttien vaikutusta, joten näiden annosta tulee pienentää.
Muut dyslipidemioiden hoidossa käytettävät lääkkeet (vaikutusmekanismi, haitat ja mahdolliset interaktiot)
Etsetimibi
Vaikutusmekanismi:
Kolesterolin imeytyminen ohutsuolesta on monimutkainen prosessi, johon osallistuu useita eri tekijöitä. Etsetimibi kiinnittyy ohutsuolen sukareunukseen (brush border), jossa se estää enterosyyttien apikaalisella pinnalla olevan NPC1L1-kuljetusproteiinin (Niemann– Pickin C1:n kaltainen proteiini 1) toimintaa, jolloin kolesterolin imeytyminen estyy jopa 80 %. Etsetimibi siis vaikuttaa estämällä selektiivisesti kolesterolin ja kasvisterolien imeytymistä suolistosta. Toisin kuin esimerkiksi resiineillä, etsetimibillä ei näytä olevan juurikaan vaikutusta sappihappojen imeytymiseen. Etsetimibi pienentää veren kolesterolipitoisuuksia jonkin verran yksinäänkin käytettynä (15-20 %), mutta erityisen tehokas se on yhdistelmäkäytössä pienen statiiniannoksen kanssa.
Haitat ja interaktiot:
Etsetimibi on ollut varsin hyvin siedetty kliinisissä tutkimuksissa, ja se on erityisen käyttökelpoinen tapauksissa, joissa suurten statiiniannosten käyttö ei ole mahdollista esimerkiksi haittavaikutusten vuoksi.
Käyttö p.o eli suun kautta
Muut dyslipidemioiden hoidossa käytettävät lääkkeet (vaikutusmekanismi, haitat ja mahdolliset interaktiot)
Resiinit
Vaikutusmekansimi:
Resiinit ovat imeytymättömiä anioninvaihtajahartseja, joilla on voimakas affiniteetti sappihappoihin. Sitoessaan suolistossa sappihappoja resiinit muodostavat imeytymättömiä komplekseja, jolloin sappihappojen enterohepaattinen kierto estyy. Tämän vuoksi kolesterolin
metabolia sappihapoiksi kiihtyy maksasoluissa. Maksasolun pyrkiessä kompensoimaan kolesterolivajaustaan LDL-reseptorien määrä maksasolujen pinnalla kasvaa ja reseptorivälitteinen LDL-kolesterolin siirtyminen plasmasta maksaan lisääntyy.
Resiinien plasman kolesterolipitoisuuksiin kohdistuvia vaikutuksia rajoittaa sappihappojen lisääntyneestä erittymisestä ulosteeseen johtuva kolesteroli- ja sappihapposynteesin kiihtyminen maksasoluissa HMG-CoA-reduktaasientsyymin indusoitumisen seurauksena. Tällöin myös VLDL-lipoproteiinien eritys verenkiertoon lisääntyy. Nettovaiku- tuksena seerumin kokonais- ja LDL-kolesterolipitoisuudet pienenevät 10– 20 % tavanomaisia hoitoannoksia käytettäessä, mutta plasman triglyseridipitoisuudet saattavat jopa vähän kasvaa. Jos kolesterolisynteesiä estetään samanaikaisesti statiinilla, saadaan aikaan synergistinen vaikutus. Resiinien tärkein käyttöaihe onkin hyperkolesterolemian hoito yh- dessä statiinin kanssa silloin, kun pelkällä statiinihoidolla ei ole saavutettu riittävää vastetta. Resiinejä käytetään myös helpottamaan seerumin suurentuneesta sappihappopitoisuudesta johtuvaa kutinaa.
Haitat ja interaktiot:
Koska resiinit eivät imeydy suolistosta, systeemiset haittavaikutukset ovat harvinaisia. Tavallisia haittavaikutuksia ovat sen sijaan suolisto-oireet, kuten ummetus, ilmavaivat, turvotus, pahoinvointi ja epigastriset kivut. Pitkäaikainen suurten annosten käyttö voi johtaa rasvaliukoisten vitamiinien ja foolihapon imeytymisen häiriintymiseen, mutta tämän ilmiön kliininen merkitys lienee vähäinen. Resiinit voivat myös haitata useiden muiden lääkeaineiden imeytymistä. Tämän vuoksi on käytännössä viisainta pitää usean tunnin tauko resiinin ja toisen lääkeaineen nauttimisen välillä.
Muut dyslipidemioiden hoidossa käytettävät lääkkeet (vaikutusmekanismi, haitat ja mahdolliset interaktiot)
PCSK9 estäjät
Lyhyesti: Lisäävät maksasolujen pinnalla
ilmennettävien LDL-
reseptoreiden määrää
estämällä niiden hajotusta.
Erittäin tehokkaita, alentavat
LDL-pitoisuuksia jopa yli 60%
Tarkemmin:
Evolokumabi ja alirokumabi ovat vasta-aineita, jotka estävät PCSK9 (engl. proprotein convertase subtilisin–kexin type 9) -entsyymin toimintaa.
Miten PCSK9 toimii?
PCSK9:n lipidivaikutukset liittyvät sen kykyyn lisätä LDL-reseptoreiden lysosomaalista hajoamista maksasoluissa. PCSK9 on proteiini, jota erittävät pääasiassa maksasolut. Verenkiertoon erittyvä PCSK9 säätelee LDL-reseptorien määrää vähentämällä LDL-reseptorien takaisinkierrätystä solukalvoille. Kun PCSK9 ja LDL-hiukkanen sitoutuvat maksasolun pinnalla olevaan LDL-reseptoriin, kompleksi siirretään solun sisään. Maksasolun sisällä PCSK9 ohjaa LDL-reseptorin lysosomiin, jossa se tuhotaan. Tämän seurauksena LDL-reseptorien määrä maksasolujen pinnalla pienenee ja veren LDL-kolesterolipitoisuus suurenee.
Miten PCSK9:n estäminen aiheuttaa? Eli PCSK9 estäjien vaikutusmekanismi
Estämällä PCSK9:n sitoutumisen LDL-reseptoriin vasta-aineet hillitsevät LDL-reseptorien tuhoutumista, jolloin reseptorit pääsevät toimintakuntoisina takaisin maksasolujen pinnalle. Maksan pinnan LDL-reseptorien määrän kasvu pienentää vastaavasti veren LDL-kolesterolipitoisuutta.
Haitat ja interaktiot:
Immuunipuolustuksen
heikentyminen
Ihottuma
Pahoinvointi
Selkäkipu, nivelsärky
Injektiokohdan reaktiot
Käyttö: kalliita, joten käyetään
vain erityisen vaikeissa tapauksissa.
Annetaan pistoksena ihon alle.
Mitkä tekijät säätelevät hapensaantia ja -kulusta sydämessä?
Sydänlihaksen perfuusiota ja siten hapensaantia parantavat diastolisen aorttapaineen lisääntyminen sekä sepelvaltimoiden kollateraalisuonten virtausvastuksen väheneminen. Myös valtimoveren happiosapaineen lisääntyminen ja veren viskositeetin väheneminen parantavat sydänlihaksen hapensaantia.
Tärkeimmät sydänlihaksen hapentarvetta määräävät tekijät ovat sydänlihaksen sisäinen jännitystila, sydämen lyöntitiheys sekä sydänlihaksen supistumisvireys. Sydänlihaksen sisäistä jännitystä lisäävät mm. kohonnut verenpaine sekä kammioiden loppudiastolisen paineen kasvu ja siitä johtuva kammiotilavuuden suureneminen.
Mitä tarkoittavat angina pectoris, epästabiili angina pectoris ja variantti angina?
Angina pectoris -kipu on sepelvaltimotaudin eli iskeemisen sydänsairauden pääoire. Kipu on merkki siitä, että sydänlihaksen perfuusio on liian vähäinen huolehtimaan sydämen riittävästä hapen ja ravintoaineiden saannista sekä metaboliittien poiskuljetuksesta. Tyypillisessä angina pectoriksessa rintakivun perussyy on sepelvalti- moiden vaikea ateroskleroosi. Kipu ilmenee yleensä fyysisessä tai psyykkisessä rasituksessa, koska ahtautuneet sepelvaltimot eivät pysty huolehtimaan lisääntyneestä perfuusion tarpeesta, jolloin kehittyy iskemia ja rintakipu.
Epästabiili angina pectoris (UAP): Epästabiili angina pectoris on nopeasti paheneva sydänlihaksen iskemia, joka johtaa usein infarktiin. Sille on tyypillistä nopeasti paheneva rasitusrintakipu, lopulta myös lepokivut. Siihen liittyy sepelvaltimon endoteelivaurio ateroomaplakin kohdalla, mikä johtaa hyytymän muodostumiseen ja valtimotukokseen. Tällainen potilas on toimitet- tava välittömästi sairaalaan, missä on sepelvaltimoiden invasiivisen hoidon mahdolli- suus. Glyseryylitrinitraattihoitoa suoneen annettuna voidaan alkuvaiheessa käyttää. β-salpaajahoito parantaa ennustetta. Asetyylisalisyylihappo ja ADP-reseptorin salpaaja kuuluuvat epästabiilin anginan alku- ja jatkohoitoon. Jos oireinen tai oireeton lepois- kemia jatkuu näiden lääkkeiden yhdistelmästä huolimatta, lääkitykseen liitetään viipy- mättä pienimolekyylinen hepariini, tarvittaessa myös verihiutaleiden glykoproteiinire- septorien salpaaja pyrkien mahdollisimman nopeaan invasiiviseen hoitoon.
Varianttiangina eli Prinzmetalin kipu on harvinainen, joka ilmaantuu levossa ilman, että sydämen hapentarve olisi lisääntynyt. Varianttianginan syy on sepelvaltimon supistustila, joka vähentää sydänlihaksen perfuusiota niin voimakkaasti, että kehittyy iskemia. Tällainen supistustila voi esiintyä joko skleroottisten suonten supistumiskykyisissä osissa tai myös suonissa, joissa ei ole merkittävää skleroosia.
Luettele, millä eri lääkkeillä sydänlihasiskemiasta johtuvaa kipua voidaan lievittää (anti- anginaaliset lääkkeet). Mitä muita lääkkeitä käytetään sepelvaltimotaudin hoidossa?
- Orgaaniset nitraatit
- Betasalpaajat
- Kalsiumkanavan salpaajat
- (sinussolmukkeen toimintaa hidastavat lääkkeet)
Mitä eroja on glyseryylitrinitraatilla ja isosorbidi 5-mononitraatilla?
x
Miksi nitro auttaa angina pectoris -kohtauksessa ja miksi se annetaan suun limakalvolle?
x
