UA 7 : Infections fongiques et antifongiques Flashcards
Donner un exemple de :
Levures:
Moisissures:
Dimorphiques:
Levures: Candida -> Unicellulaire
Moisissures: Aspergillus -> Plus filamenteux
Dimorphiques: Histoplasma
Définir onychomycose et donner le tx
Onychomycose: Infection des ongles
• Tx adultesi doigt: 3-6 semaines
• Tx adulte orteil: 12 semaines ou plus
Avec: Terbinafine ou Itraconazole + MNP (limiter humidité en contact avec le champignon)
Facteurs de risque infection invasive
IS, Cathéters, chirurgie, Âges extrêmes, altération flore, maladies chroniques, IH, IR
Infection à Candida
Tx cutanée de choix:
Tx systémique de choix:
Infection à Candida
Tx cutanée de choix: Nystatine
Tx systémique de choix: Fluconazole
Cryptococcus
Risque d’infection __ ou __ -> ___ en absence de tx
Si IS: via voies respiratoires transite par la voie sanguine et peut atteindre SNC
Présent dans ___
Principe de tx:
Cryptococcus
Risque d’infection cutanée ou pulmonaire -> grave et fatale en absence de tx
Si IS: via voies respiratoires transite par la voie sanguine et peut atteindre SNC
Présent dans les excréments des pigeons, la terre et le bois
Principe de tx: Instauration rapide et maintenue ad restaurations des défenses immuninaires
Amphotéricine-B + Flucytosine x 2 semaines puis relais avec fluconazole oral x 8 semaines ou plus
Histoplasmose
Peut causer une __
Traitementforme chronique: • OU • o Si cas plus grave
Histoplasmose
Peut causer une pneumonie Traitementforme chronique: • Itraconazole x 12-24 mois OU • Amphotéricine-B o Si cas plus grave
Infections à Aspergillus spp
___ -> 90% du temps c’est lui (spores plus petites -> plus facile à inhaler)
Atteinte peut être: ___
Champignon qui se retrouve partout mais surtout dans les sols et varie de ___ -> Peut demeurer en suspension pour de longues périodes dans l’air -> Spores peuvent survivre plusieurs mois
Tx de choix:
Alternatives:
Infections à Aspergillus spp
A. Fumigatus -> 90% du temps c’est lui (spores plus petites -> plus facile à inhaler)
Atteinte peut être: GI, Respiratoire (local nasale ou poumons), SNC
Champignon qui se retrouve partout mais surtout dans les sols et varie de manière saisonière -> Peut demeurer en suspension pour de longues périodes dans l’air -> Spores peuvent survivre plusieurs mois
Tx de choix: Voriconazole
Alternatives: Amphotéricine B liposomale ou échinocandine
Polyènes – Rx • Azoles – Imidazoles: Rx – Triazoles: Rx • Échinocandines – Rx • Allylamine: Rx • Analogue de la pyrimidine: Rx
Polyènes
– Amphotéricine B, nystatine
• Azoles
– Imidazoles: kétoconazole, miconazole, clotrimazole
– Triazoles: efinaconazole, fluconazole, itraconazole,
voriconazole, posaconazole, isavuconazole
• Échinocandines
– Caspofongine, micafungine, anidulafongine
- Allylamine: terbinafine
- Analogue de la pyrimidine: flucytosine
Flucytosine
Mécanisme
Flucytosine -> Cytosine perméase -> entre dans la cellule -> désamination via cytosine désaminase -> formation de 5-FU
Mécanisme:
1) Perturbe synthèse protéine: Substitue 5FC par le 5FU dans l’ARN fongique ->Stop synthèse protéique
2) Inhibe thymidylate synthétase: génère une altération de la synthèse d’ADN fongique
Polyènes
Mécanisme
Mécanisme: Liaison à l’ergostérol -> Perte de cations intracellulaires (Ca, K, Na) -> Mort cellulaire
Polyènes : Amphotéricine-B
E2 à faire attention
Attention aux thrombophlébites et néphrotoxicité (hypoK et hypoMg -> via dommage direct au tubule distal), réaction à la perfusion (nausée, vomissements, fièvre, hypotension, flushing, myalgies/arthralgies)
Polyènes : Amphotéricine-B
Différentes formes vs néphrotoxicité
Néphrotoxicité et réaction liée à la perfusion: Amp-B > Abelcet (complexe lipidique) > AmBisome (liposomale)
Polyènes : Amphotéricine-B
Quelles mesures peuvent être prises pour prévenir ou gérer les effets indésirables de l’amphotéricine B désoxycholate?
Réactions de perfusion(fièvre, frissons, tremblements, mylagie, arthralgie):
-> Pré-dose diphénhydramine, naproxène, acétaminophène, mépéridine, hydrocortisone (selon les signes et symptômes présents)
Désordres électrolytiques:
Suppléments de K, Mg ou Na selon les besoins
Thrombophlébite:
Ralentir la vitesse d’administration, rotation site injection, compresses chaudes, filtrer avec filtre pour tubulure > 1 micron, diluer médicament à 0.1 mg/mL, veine centrale au besoin
Néphrotoxicité:
↓ du risque de néphrotoxicité si patient reçoit pré-dose NaCl 0.9 % IV 500 – 1000 mL en 30 – 60 min
Imidazoles et Triazoles
Mécanisme
Inhibition de la 14-alpha-demethylase (CYP51) -> Agit sur la synthèse de l’ergostérol
Imidazoles et Triazoles
Comparer les molécules : fluconazole, itraconazole, voriconazole, posoconazole
Fluconazole et voriconazole: Meilleure pénétration au SNC et plus faible Vd
Itraconazole et Posoconazole: Grandes moléculesliposolubles (Pas une bonne pénétration au SNC, rein)
Itraconazole
Inhibiteur puissant de quel CYP?
3A4
Voriconazole
Précautions
- Cinétique non-linéaire -> Dangereux pour intx
- Variabilité importante entre patients
• Plus d’E2 que fluconazole
o Hépatique (2x + que fluco)
o Visuels (30%) ->Prévalence beaucoup plus forte dans la première semaine
o Photosensibilité
• CI en IR si IV (ok si PO)
Posaconazole / Amphotéricine B / Terbinafine / Echinocondines
Fongistatique ou fongicide?
Posaconazole : Fongistatique et fongicide (vs Aspergillus)
Amphotéricine B : Fongicide
Terbinafine : Fongicide
Échinocondines : Fongicides contre Candida et activité puissante incluant souches résistantes aux azoles ET Fongistatique contre Aspergillus
Administration Fluconazole Itraconazole capsules Itraconazole solution Voriconazole Posaconazole
Itraconazole : Promédicament à prendre avec nourriture et breuvage acide (si en solution prendre à jeun)
Posaconazole : Solution = repas augmente absorption ; pas nécessaire pour comprimé
Fluconazole
Prendre avec ou sans nourriture
Itraconazole capsules
Prendre avec un breuvage acide (ex: coca-cola)
Itraconazole solution orale
Prendre à jeun
Voriconazole
Prendre à jeun
Posaconazole
Prendre avec un repas riche en gras pour la solution seulement (pas le comprimé)
Ajustement en IR fluconazole
Diminuer de 50% dose en IR
Terbinafine
Mécanisme
Inhibition de la synthèse de l’ergostérol par inhibition de l’enzyme squalène 2,3 époxyde -> Empêche la formation de lanostérol (donc absence de formation de ergostérol)
Echinocondines
Mécanisme
Inhibition du B(1,3) glucan synthase, paroi pas assez solide -> Mort cellulaire
Métabolisme et interaction azoles
Métabolisme + Inhibe quel CYP?
Fluconazole :
Itraconazole :
Voriconazole :
Posaconazole :
Fluconazole :
Métabolisme : 2C9
CYP inhibition : 2C9, 2C19 > 3A4
Itraconazole :
Métabolisme : 3A4
CYP inhibition : 3A4 (puissant)
Voriconazole :
Métabolisme : 2C19 > 2C9 > 3A4
CYP inhibition : 2C9, 2C19 > 3A4
Posaconazole :
Métabolisme : Glucoronidation
CYP inhibition : 3A4 (modéré)
Spectre d’activité
Agit sur quoi pour Amphotéricine B
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp (Zygomycetes) Rhizopus spp Fusarium spp
Tous
Spectre d’activité
Agit sur quoi pour Fluconazole
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp (Zygomycetes) Rhizopus spp Fusarium spp
Candida albicans
Candida tropicalis
Candida parapsilosis
Candida glabrata
Cryptococcus neoformans
Spectre d’activité
Agit sur quoi pour Itraconazole
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp (Zygomycetes) Rhizopus spp Fusarium spp
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus
Spectre d’activité
Agit sur quoi pour Voriconazole
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp (Zygomycetes) Rhizopus spp Fusarium spp
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Fusarium spp
Spectre d’activité
Agit sur quoi pour Posaconazole
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp (Zygomycetes) Rhizopus spp Fusarium spp
Tous
Spectre d’activité
Agit sur quoi pour Échinocandines
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Cryptococcus neoformans Aspergillus fumigatus Mucor spp (Zygomycetes) Rhizopus spp Fusarium spp
Candida albicans Candida tropicalis Candida parapsilosis Candida krusei Candida glabrata Aspergillus fumigatus
Combinaison à éviter
Les azoles et les polyènes ont la même cible thérapeutique, la membrane fongique. La combinaison de ces deux classes pharmacologiques apporte peu de bénéfices et en milieu de culture (in vitro) on note une diminution de l’efficacité par compétition. L’antagonisme n’a pas été démontré in vivo. Dans les cas d’infections sévères réfractaires où une combinaison d’antifongiques est souhaitable, il est mieux de prescrire deux antifongiques de classes agissant sur des cibles différentes.
Mécanismes de résistance
Ampho B:
Azoles:
Flucytosine:
Ampho B:
Très peu de résistance
• Diminution/disparition de l’ergostérol membranaire
• Remplacement de l’ergostérol par d’autres stérols
• Limitation de l’accès à l’ergostérol
Azoles:
• Surproduction ou modification de la cible CYP51 codée par le gène ERG11
• Efflux (via CRD et MDR)
Flucytosine:
• Réduction de l’activité des enzymes
