UA 13-14 Flashcards
Interaction pharmacocinétique
modification de la relation entre la dose administrée et la concentration plasmatique
interaction pharmacodynamique
modification de la relation entre la concentration plasmatique et l’effet clinique ou biologique du médicament
Les interaction sPK impliquent principalement
des enzymes du métabolisme mais aussi également des transporteurs membranaires, les protéines plasmatique, ainsi que les modification de propriétés physiologiques determinante pour la PK.
La plupart des interactions cliniquement significative sont liée à quoi
à l’induction ou l’inhibition d’un ou plusieurs isoenzymes d’un système enzymatique complexe, celui des cytochromes P450
Quelles familles et sous-familles de CYP P450 présentent un intérêt clinique dans le métabolisme des médicaments?
CYP1, CYP2 et CYP3, et leurs sous-familles:
CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2E1
Substrat
molécule sur laquelle l’enzyme exerce son activité catalytique=molécule qui a de l’affinité pour une enzyme et dont la structure chimique sera modifiée par cette dernière
Quelle cytochrome est présent en plus grande quantité dans le doie
CYP3A4, il intervient dans le métabolisme de plus de 50% des médicaments
Quelle cytochrome présente un polymorphisme génétique?
Le CYP2D6, il est impliqué dans le métabolisme de 25% des médicament
inhibition enzymatique
Mécanisme le plus souvent impliqué ds les interactions médicamenteuse
- Lorsque deux médicaments sont métabolisés par le même cytochrome, ils entrent en compétition. Le médicament ayant la plus grande affinité pour le CYP occupe les sites de liaisons de façon compétitive et réduit la capacité du foie à métaboliser l’autre médicament
Que provoque une inhibition enzymatique
- Provoque une élévation des concentrations du médicament inhibé, induit une réponse pharmacologique plus importante, entraînant ainsi une majoration du risque d’effets indésirables, qui peut parfois mette en jeu le pronostic vital
Le pamplemousse inhibe quelle CYP
CYP3A4
Chronologie de l’inhibition enzymatique
apparition rapide
Effet maximal rapidement atteint
Intensité de l’effet en inhibition enzymatique
Dose-dépendante
Puissance inhibitrice
Variable selon les médicaments d’une même classe pharmacologique
Inhibition enzymatique au niveau de la cinétique
- Baisse de la clairance métabolique–> baisse de la clairance totale du médicament victime
Allongement de la demi-vie du médicament victime
Induction enzymatique
Elle résulte de l’augmentation de la synthèse des différents CYP par un médicament, conduisant à l’augmentation du métabolisme de l’autre médicament, et donc à une baisse d’efficacité de celui-ci.
Hors les médicaments, quelles produits peuvent induire des CYP
Tabac–>CYP1A2
Alcool–>CYP2E1
Chronologie induction enzymatique
apparition différée
Effet maximal au bout de quelques jours à semaines
Réversibilité liée à la demi-vie du médicament
Induction enzymatique au niveau de la cinétique
- Augmentation de la clairance métabolique–>augmentation de la clairance total du médicament victime
- Dimintution de la demi-vie du médicament victime
Si le rapport Rauc est supérieur à 1
cas d’interaction avec in inhibiteur
Si le rapport Rauc est inférieur à 1,
en cas d’interaction avec un inducteur
3 facteurs qui determine la magnitude d’une interaction
- La fraction de la clairance totale du médicament victime qui passe par l’enzyme concernée par l’interaction. Plus la fraction métabolisée par une voie est importante plus l’inhibition ou l’induction aura un impact important.
- La puissance de ‘inhibiteur ou de l’inducteur qui détermine l’ampleur de la variation de l’activité enzymatique
-La capacité de l’interacteur à bloquer aussi l’activité d’un transporteur d’influx
Les interactions les plus fortes concernent quoi
Les molécules ayant une fraction métabolique élevée our une voie métabolique donnée, combinées avec un inhibiteur ou inducteur puissant de cette même voie métabolique.
Une interaction PK entraine une variation de l’effet que si
AUCu est modifié par l’interaction
Pour évaluer l’impact de l’interaction pour une interaction au niveau de la liaison plasmatique il faut regarder
la variation AUCu
Pour l’AUCu ne varie pas (cas le plus férquent)
- La clairance est proportionnelle à fu donc une augmentation de fu entraine une augmentation de la clairance entrainant ainsi une diminution du l’AUC
- Et comme AUCu=FuAUC, l’augmentation de fu et la baisse d’AUC se compensent
Interaction: cas au la clairance n’est pas proportionnelle à fu
Augmentation de fu=augmentation d’AUC du médicament victime
Combien l’homme possède-t-il de transporteur
400
Combien de transporteur chez l’homme peuvent avoir des interactions
7
interaction P-gp
preuve directe de l’impact des interactions difficiles car elle partage ses substrats avec le CYP3A4 et elle présente de nombreuse localisation
interaction BCRP
partage aussi ses substrats et inhibiteurs avec d’autres transporteurs ou enzymes donc difficile à évaluer. Inhibition du BRCP a un impact au niveau du tractus intestinal et de la BHE
interaction OATP1B1/OATP1B3
OATP1B1 transporteur important pour la capture hépatique des médicaments. OATP1B3 fonction identique et même substrats que OATP1B1 donc les interactions sont attribué aux deux transporteurs
OCT2 interactions
Ce transporteur est exprimé à la face sanguine des cellules tubulaire proximales rénales, son inhibition est donc susceptible de diminuer la sécrétion de certains médicaments
OAT1, OAT3 interactions
il sont impliqués dans les interactions concernant l’étape de sécrétion tubulaire proximale
Type d’interactions au niveau des transporteurs membranaires
- inhibition du transport membranaire: nombreuses et mieux décrits, mécanisme de compétition du site de fixation du substrats ou non
- Induction du transport membraniare: peu
Interaction physico chimique
- interaction physico-chimique =/= incompatibilité physico-chimique
- la réactivité physico-chimique d’un PA administré avec une autre substance affecte la PK de l’une des deux molécules
types d’interactions physico-chimique
- interaction par complexation du médicament
- interaction par modification de l’ionisation du médicament: état d’ionisation détermine le franchissement d’une membrane cellulaire
- Interaction avec les topiques gastro-intestinaux
Les interactions bien ou mal?
- Interactions délétères: environ 250 association de médicaments contre-indiquées dont 7 se rapportent à l’utilisation d’un inducteur enzymatique et 18 impliquent des inhibiteurs puissants du CYP3A4
- Association bénéfiques: Certains médicaments peuvent être utilisés comme potentialiseurs (booster)
Pharmacogénétique en générale
- S’intéresse aux caractéristique génétique participant à la variabilité interindividuelle de la réponse aux médicament
- Def historique: variation héréditaire de réponse aux médicaments importantes cliniquement
Déf pharmacogénétique
discipline s’interessant aux variation interindividuelles constitutionnelles de la séquence d’ADN génomique susceptibles de modifier la PK et/ou les effets d’un médicament
Pharmcogénétique
discipline s’interessant à toute variation génomique (de l’ARN ou de l’ADN), inter- ou intra-individuelle, constitutionnelle ou acquise, susceptible de modifier les effets d’un médicament
Génome humain
23 paire de chromosome
chaque chromosome contient
une double hélice d’ADN
Chaque brin de l’hélice d’ADN est formé
d’une séquence de nucléotides avec 2 bases purines et 2 bases pyrimidines, d’un sucre et d’un groupement phosphate
géne:
séquence de nucléotides qui mène à la synthèse de protéines via l’acide ribonucléique messager
Les séquneces d’ADN entre les individus sont similaire à
plus de 99,5%
Variations les plus fréquentes dans la séquence d’ADN
polymorphismes d’un seul nucléotide= substituion d’un nucléotide par un autre
- si présente - 1% pop= mutation
- si présence + 1% pop=SNP
Génotype:
ensemble des gènes d’un individu
Locus
endroit sur un chromosomes
allèle
variante donnée à un gène
Homozygote
lorsque 2 allèles à un locus donnée sont identiques
hétérozygote
lorsque deux allèles à un locus donné sont différents
phénotype
expression du génotype d’un individu résultant de l’expression des allèles. Peut varier en fct des facteurs extrinsèques.
polymorphisme génétique
existence de plusieurs allèle d’un même gène
Test caféine (voir travail autonome UA14)
Le test à la caféine consiste a administré une dose de caféine à un individu (qui n’a pas consommé de caféine depuis aux moins 3h) afin de mesurer les concentration de caféine et d’un de ses métabolites quelques heures après l’administration pour faire le ration des concentrations. Si la caféine est métabolisé rapidement, alors ce test permet de mettre en évidence une hyperactivité du CYP1A2
