Tuto 7 - Coagulation partie 1 (hémophilie, vWF) Flashcards
Quelle sont les 4 étapes de l’hémostase (tous les processus qui régulent coagulation)?
1) Vasoconstriction
2) Agrégation plaquettaire : hémostase primaire
3) Formation du thrombus de fibrine par la coagulation
4) Cicatrisation
Quelles sont les caractéristiques de la vasoconstriction (première étape de l’hémostase)?
Elle permet de réduire le débit sanguin dans le vaisseau brisé. Le spasme peut durer de quelques minutes à quelques heures.
PAR 3 MÉCANISME:
- Réponse local myogénique
- Réflexes nerveux
- Facteurs autocoïdes locaux produit par les tissus traumatisés et les plaquette (libération thromboxane A2 , amines vasoactive, ADP, 5-HT, fibrinopeptides
Permet d’activer les CONTACTS entre les plaquettes et les facteurs de coagulation
Quelle est l’utilité de l’agrégation plaquettaire : hémostase primaire?
• Formation du clou plaquettaire
Les plaquettes sont particulièrement importantes pour seller les petites coupures des petits vaisseaux qui arrivent plusieurs fois chaque jour. Un déficit en plaquettes causerait donc des milliers de petites hémorragies quotidiennement. → Pétéchies
Quelles sont les étapes de l’agrégation plaquettaire?
Collagène de la paroi vasculaire endommagée → Contact avec les plaquettes → Les plaquettes activées se gonflent (favoriser par la relâche d’ATP), forment des pseudopodes, se contractent, deviennent collantes et libèrent des granules → ADHÉSION au collagène et au facteur de von Willebrand. ACTIVATION.
AGRÉGATION
• Les plaquettes activées libèrent de l’ADP et de la TXA-2 qui recrutent d’autres plaquettes en les amenant à externaliser le récepteur GP2B3A à leur surface.
Ce récepteur permet au fibrinogène de former des ponts entre les plaquettes en se liant au GP2B3A de 2 plaquettes différentes. Il se forme alors une plug.
La TXA-2 joue en plus un rôle de vasoconstriction pro-thrombotique.
C’est bien le fibrinogène et non pas la fibrine qui fait cette fonction. La fibrine vient plus former un ciment autour des plaquettes.
Ce mécanisme donne un caillot fragile et instable.
Quelles sont les caractéristiques du facteur von Willebrand?
Surtout fabriqué par l’endothélium
Seule molécule qui peut faire résister les plaquettes aux forces exercées par le débit sanguin.
o Il lie la GPIb et la GPIIbIIIa.
o La quantité synthétisée par l’endothélium est divisée en 2: une partie produite de façon continue, le reste stocké dans les corps de Weibel-Palade et prêt à être relâché en situation de stress, d’adrénaline et d’ADH. Celle-ci est plus collante encore.
o On en retrouve aussi un peu dans les plaquettes (granule α).
o Un second rôle du facteur est celui de lier le facteur VIII dans le sang, ce qui le protège de la dégradation. Il s’agit d’un réactif de phase inflammatoire qui est augmenté dans les états inflammatoires, néoplasiques, grossesses.
• Qu’est-ce qui augmente physiologiquement la quantité de VWF ? Ceci peut expliquer une variation dans les symptômes.
o Oestrogènes
o Groupes sanguins A, B et AB
o Maladie systémique aiguë ou chronique
o Sont ensuite clivés a/n plasmatique par une MMP métalloprotéase (ADAMTS-13)
Comment se passe la 3ième étape de l’hémostase?
• Stabilisation et formation du caillot de fibrine
• La coagulation solidifie l’hémostase
Le caillot se crée en 3 étapes essentielles :
1) Activation de la cascade de coagulation qui donne la formation d’activateur de prothrombine
2) L’activateur de prothrombine catalyse la conversion de prothrombine en thrombine
*La génération de thrombine est dépendante de 3 complexes enzymatiques qui comptent chacune des protéase, co-facteur, phospholipides (PL) et Ca++
3) La thrombine agit comme un enzyme pour convertir la fibrinogène en fibre de fibrine qui amène les plaquettes, cellules sanguine et le plasma a formé le caillot
Quels sont les facteurs synthétisés par le foie…
Vitamine K dépendant?
Vitamine K indépendant?
Facteurs synthétisés par le foie, vitamine K dépendants : o Prothrombine (II) o Facteur VII o Facteur IX o Facteur X Facteurs synthétisés par le foie, vitamine K indépendants : o Fibrinogène (I) o Facteur V o La plupart des autres
Quelles sont les mécanismes d’activation de la voie EXTRINSÈQUE? Quel est le chemin vers la fibrine?
INITIATION: activation (15 secondes)
Cellule endothéliale endommagée → Facteur tissulaire + Facteur VII → Facteur VIIa
Facteur tissulaire + Facteur VIIa + Facteur X + Ca+ → mène à activation Facteur Xa
Facteur Xa + Facteur V + phospholipide (facteur tissulaire) + Ca = Activateur de prothrombine → transforme la prothrombine en thrombine
Il est par contre arrêté tôt par l’inhibiteur du facteur tissulaire (qui lie TF, VII et X). La perpétuation dépend alors de la voie intrinsèque
Quelles sont les mécanismes d’activation de la voie INTRINSÈQUE? Quel est le chemin vers la fibrine?
• AMPLIFICATION
• Activation : 1-6 minutes. Mécanisme perpétuant.
• La lesion au sang 1) active le facteur XII et 2) relâche les phospholipides des plaquettes
o Collagène
o + Facteur XII → Facteur XIIa
o Facteur XIIa + Facteur XI → Facteur XIa
o Facteur XIa + Facteur IX → Facteur IXa
Thrombine (petite qté produite par la voie extrinsèque) + Facteur V + Facteur VIII → Facteur Va + Facteur VIIIa
• Collagène + Plaquettes → Libération de phospholipides plaquettaires (Platelet factor 3 = PF3).
o Facteur VIIIa + Facteur IXa + PF3 + Facteur X → Facteur Xa
*Note : Étape déficiente
si peu de facteur VIII (hémophilie si absent) ou de plaquette
Facteur Xa + Phospholipides plaquettaires + Facteur V → Activateur de prothrombine
On reconnaît au facteur VIIa (voie extrinsèque) la capacité d’activer le facteur IX (voie intrinsèque) et à la thrombine la capacité d’activer plusieurs facteurs de la voie intrinsèque (V, VIII et XI), comme quoi la voie extrinsèque sert de tremplin pour déclencher la voie intrinsèque, mécanisme important pour la perpétuation.
Quel est le mécanisme de conversion de la fibrine?
Les 2 voies d’activation mènent à l’activation de l’activateur de prothrombine. Celui-ci convertit Prothrombine → Thrombine. Cette réaction nécessite la présence du PF3.
• La thrombine hydrolyse le fibrinogène → relâchement de fibrinopeptides A et B → formation de monomères de fibrine (chaines α, ɣ et β)
• Les monomères de fibrine forment spontanément un polymère de fibrine.
Au début de la polymérisation, les liens de fibrine sont faibles, ce sont des liens hydrogène. Puis, le facteur stabilisant la fibrine (appelé facteur XIII) est libéré par les plaquettes, sous l’effet de la thrombine. Ce facteur en combinaison avec du calcium vient former des liens croisés covalents qui solidifient le caillot.
Quels sont les 2 mécanismes de contraction du caillot?
Le caillot est donc formé d’un réseau croisé de fibrine, contenant des plaquettes, des GR, des GB et du plasma.
Il va ensuite se contracter par 2 mécanismes :
1. Contraction des plaquettes (qui sont attachés aux fibrines): actine – myosine – thrombostetine (contraction activé et accéléré par la thrombine et la relâche d’ions de calcium (emmagasinés dans les mitochondries)
2. Formation des liens croisés de fibrine (par l’action de substance procoagulante comme le facteur stabilisant de la fibrine relâché par es plaquettes)
• Le facteur limitant de la réaction : activateur de prothrombine, donc les voies d’activation (parce que le reste de réaction ++ rapide)
Les plaquettes sont nécessaires pour la contraction du caillot. Une incapacité du caillot de se contracter est une indication que le niveau de plaquette est probablement bas.
Quels sont les effets de la thrombine?
o Action de synthèse de la fibrine o Aggregation plaquettaire o Activation de la prothrombine o Activation de l’endothélium à produire des molécules d’adhésion, du t-PA, des cytokines… o Activation des monocytes o Facteur V (voie extrinsèque) o Facteur VIII, IX, X, XI et XII o Facteur XIII (facteur stabilisant la fibrine)
Quel est le premier destin possible du caillot (plus fréquent lors de saignements)?
Organisation fibreuse
Le thrombus est envahi par les fibroblastes, lesquels ont été activés par les facteurs de croissance produits par les plaquettes. Le tout débute quelques heures après que le thrombus fut formé. Le caillot devient un tissu conjonctif en 1-2 semaines
Quel est le deuxième destin possible du caillot (quand le caillot est inapproprié ou au bout de quelques jours)?
• Plasminogène (protéine plasmatique qui est pris au piège dans le caillot lors de sa formation) + t-PA (tissue plasminogen activator) → Plasmine (ou fibrinolysine)
• Le t-PA est libéré par les tissus endommagés et l’endothélium vasculaire quelques jours après un saignement, pour enlever l’excès de caillots et ré-ouvrir les petits vaisseaux qui auraient pu être occlus.
• La plasmine digère enzymatiquement les composés suivants :
- Fibrine
- Fibrinogène
- Prothrombine
- Facteurs V, VIII, XII
L’endothélium endommagé peut produire l’inhibiteur de l’activateur de plasminogène (PAI). Ce mécanisme est stimulé par la thrombine et doit être vu comme une rétro-inhibition
Quel est le rôle de la protéine C?
VIT K DÉPENDANT, synthétisé par le foie
Inhibiteur de la coagulation
• Sont des inhibiteurs des facteurs de coagulation V et VIII
• La thrombine se lie à un récepteur endothélial de surface, la thrombomoduline → le complexe résultant active la protéine C (sérine protéase vitamine K-dépendante) → détruit les facteurs V et VIII activés → empêche génération supplémentaire de thrombine
• De plus, la protéine C stimule la fibrinolyse
• L’action de la protéine C est également aidée par la protéine S (également sérine protéase) qui lie la protéine C à la surface plaquettaire
• Un récepteur endothélial pour la protéine C permet de maintenir la protéine C près du complexe thrombine-thrombomoduline
• Les protéines C et S, étant sérines protéases, sont également inactivées par l’anti-thrombine
Quel est le rôle du facteur XIII?
Facteur stabilisateur de la fibrine
Toutes les enzymes, excepté le facteur XIII, sont des sérines protéases
Qu’est-ce que la diathèse hémorragique?
Diathèse hémorragique = coagulopathie : trouble de la coagulation sanguine qui se manifeste par une absence de coagulation et par une hémorragie importante.
Quels sont les rôles des facteurs IX et XIII?
- Ils forment la voie intrinsèque de coagulation (Xase intrinsèque) : VIII est le co-facteur du IX qui change le X en Xa
- Sans les facteurs VIII et IX, il ne peut y avoir d’amplification de la coagulation
- Il y a ainsi peu de fibrine formé et la coagulation est plus lente
Quels sont les mécanismes de protection contre la coagulation excessive?
Les mécanismes de protection de la coagulation excessive sont :
- Inhibiteurs de la coagulation
- Débit sanguin
- Fibrinolyse
Quels sont les inhibiteurs de la coagulation?
• Tissue factor pathway inhibitor TFPI
Synthétisé par les cellules endothéliales
Présents dans le plasma et dans les plaquettes et s’accumule au site d’atteinte via l’activation plaquettaire locale
Inhibe Xa, VIIa et TF pour limiter la voie extrinsèque principale
• Anti-thrombine III
L’héparine potentialise son action substantiellement (X100- 1000)
• Heparin cofactor II : inhibe la thrombine en potentialisant l’anti-thrombine III
• α2-macroglobulines, α2-antiplasmin, C1 esterase inhibitor et α1-antitrypsin : inhibent les sérines protéases
Quel est le mécanisme de la fibrinolyse?
tPA (relâchée par : trauma, exercice, stress émotionnel) convertie le plasminogène en plasmine
- Inhibé par plasminogen activator inhibitor (PAI)
• La protéine C activée stimule la fibrinolyse en détruisant les inhibiteurs plasmatiques de tPA
• D’un autre côté, la thrombine inhibe la fibrinolyse en activant la TAFI (thrombin-activated fibrinolysis inhibitor)
- La génération de la plasmine a/n du site limite l’étendue du thrombus
• Les produits de fibrinolyse sont aussi des inhibiteurs compétitifs de la thrombine et de la polymérisation de la fibrine
• Normalement, α2-antiplasmine et α2-macroglobuline inhibe toute plasmine locale libre
• La plasmine est capable de digérer le fibrinogène, la fibrine, facteurs V et VIII et plusieurs autres protéines
• La destruction des liens peptiques de la fibrine ou fibrinogène produit une variété de produits de dégradation : fragments D et E = D-dimères
Comment sont produites les plaquettes?
Dans MO par la fragmentation du cytoplasme (granuleux) des mégakaryocytes
- Précurseur des mégakaryocytes, le mégakaryoblaste, provient de la différenciation de la cellule souche hématopoïétique
- Maturation du mégakaryocyte par réplication synchrone endomitotique
- Élargissement du volume cytoplasmique alors que le nombre de lobe du noyau augmente en X2
Très tôt dans le développement, des invaginations de la membrane plasmatique sont décelés = membrane de démarcation
- Temps de survie des plaquettes = 7-10j
- Jusqu’à 1/3 (1/2 guyton) des plaquettes peuvent être détruites lors du passage dans la rate (cette proportion peut aller jusqu’à 90% lors d’hypersplénisme)
- La production de plaquettes est régulée par la thrombopoïétine
- Les plaquettes sont très petites et discoïdes
Que contiennent les plaquettes?
• Protéines contractiles : actine, myosine et thrombostétine
GRANULES
• Dense (δ): Contiennent ADP, ATP, 5-HT et Ca++
• Alpha (α): Facteur de coagulation, Antagonistes de l’héparine (PF4 = inhibiteur de l’héparine), PDGF , β-thromboglobuline, fibrinogène, vWF
• Lysosomes: Enzymes hydrolytiques et peroxysomes (catalase) Glycoprotéines de surface
Repoussent l’endothélium sain et ++ pour adhésion au collagène et agrégation menant à la formation du plug plaquettaire
GPIa : adhésion au collagène
GPIb : adhésion au vWF
GIIb/IIIa : adhésion au vWF + permet agrégation plaquette-plaquette via fibrinogène
• Phospholipides membranaires (PF3) (ancien facteur III plaquettaire)
