Tuto 6 - Lymphome / myélomes Flashcards
Quelles sont les caractéristiques des immunoglobulines?
Font partie de l’immunité humorale
•Les immunoglobuline (globule gamma) forment 20% des composantes du plasma sanguin.: formée de 2 chaînes légères L et de 2 chaînes lourdes H, chacune avec une section constante (Fc) et une section variable (Fab). C’est la section variable qui lie les antigènes (composé de 3 régions hypervariables).
• La chaine constante (Fc) détermine capacité de diffuser au travers des tissus, l’adhérence aux structures spécifiques des tissus, l’attachement au complexe du complément, etc.
Les chaînes lourdes déterminent le type d’Ig:
Alpha (IgA: muqueuses), Mu (IgM: active complément, récepteur LB naif), Epsilon (IgE: mastocytes), Gamma (IgG: opsonisation, C, cytotocique) : 75% des anticorps, Delta (IgD: récepteur LB naif)
Les chaînes légères sont de 2 types : κ et λ (qui diffèrent par leurs régions constantes)
Quelles sont les fonctions des Ig?
• À la surface des LB, on retrouve les IgM et IgD.
• Fonctions des Ig : Peut agir directement sur l’envahisseur ou peut activer le complément
➢ Action directe sur l’envahisseur (joue un rôle mineur): soit par : Agglutination des envahisseurs, Précipitation, Neutralisation : anticorps couvre le site toxique de l’envahisseur, Lyse
➢ Activation du complément (rôle principal dans la protection) : liaison anticorps-antigène qui «active» la partie constante de l’anticorps qui va alors se lier directement au C1 du système du complément et en activer la cascade.
• Entraine : Opsonisation et phagocytose, Lyse, Agglutination, Neutralisation du virus, Chémotaxie, Activation des basophiles et mastocytes, Effets inflammatoire
Comment se fait la production d’Ig (depuis cell B naives)?
• Les cellules B migrent de la moelle osseuse vers les tissus lymphoïdes secondaires dans les follicules où ils seront dormants (follicule primaire) + présenté Ag par CPA
• Prolifération et hypermutations somatiques des gènes des Ig (follicule secondaire). En même temps, Ag vient activer les lymphocyte T helper qui activent les lymphocytes B (sont nécessaire sinon la réponse trop faible).
LB élargit et devient un lymphoblaste qui se différencie en un plasmablate ou une cellule mémoire. Le préplasmocyte va dans la moelle osseuse devenir un plasmocyte producteur d’immunoglobulines et la cellule mémoire va dormir dans un organe lymphoïde secondaire.
À quel niveau de la chaine de maturation se situent le lymphome et le myélome?
Des lymphomes sont issus de partout dans la chaîne de développement des lymphocytes B :
o Cellule souche → Précurseurs lymphoïdes → Pro-B → Pré-B → B immature (Apparition de Ig de surface) → B mature naïf (Ganglions) → B germinal (une fois activé par l’antigène)
PUIS Cellule mémoire (organes lymphoïdes secondaires) + Plasmocyte (moelle osseuse).
Le plasmocyte est responsable du myélome multiple.
Qu’est-ce que la maturation d’affinité des LB?
Changement de classe mais non de spécificité de l’anticorps qu’ils produisent
• Lors des étapes précoces de la réponse immune, les LB synthétisent surtout les anticorps de type IgM (réponse immune primaire)
• Lors du processus de maturation de la réponse immune, la proportion des anticorps de type IgG, IgA et IgE croit
• Ce processus appelé permutation de classe résulte des modifications de configuration des gènes et des modalités d’épissage de l’ARN des molécules immunoglobulines
• L’étape finale de ce processus de maturation produit un LB mémoire → ces cellules sont capables de reconnaitre toute exposition ultérieure au même antigène et de produire ainsi une synthèse accrue d’IgG (réponse immune secondaire)
Par quoi sont caractérisés les LB matures?
Qu’est-ce qui est un indice de malignité?
- Les lymphocytes B mûrs sont caractérisés par l’expression de CD19 et CD20, la présence d’immunoglobulines de surface (sIg), constituées de chaines lourdes μ ou δ (IgM ou IgD) et de chaines légères κ ou λ
- Chaque LB normal n’exprime qu’un type de chaine légère, et dans l’ensemble, le rapport des cellules exprimant κ ou λ est 3 : 2
- Ainsi, lorsqu’une population de cellules B exprime exclusivement UNE des 2 chaines légères, on peut considérer qu’elle exprime les critères d’une prolifération clonale, caractéristique initiale et générique de la malignité
- De même, un simple déséquilibre du rapport normale entre cellules exprimant κ ou λ (excès clonal) évoque la présence d’un clone de LB.
- ** En temps normal, les Ig du sang proviennent de plusieurs plasmocytes et sont polyclonaux ****
Quelle est la définition d’une gammapathie monoclonale?
On ne retrouve qu’une seule immunoglobuline en circulation dans sang (surtout IgM, IgA et IgG), ce qui est anormal. En temps normal, les Ig du sang proviennent de plusieurs plasmocytes et sont polyclonaux
o Produite par une accumulation de plasmocytes clonaux dans la moelle, qui produit une seule immunoglobuline, soit celle qui correspond à l’anticorps qui était présent initialement sur la cellule B.
Quelle est la définition d’une gammapathie poly/oligoclonale?
On retrouve plusieurs immunoglobulines différentes dans le sang périphérique.
o Habituellement non néoplasique, cette situation peut être causée par une maladie auto-immune, une immunodéficience, le SIDA, des infections chroniques, un carcinome ou un lymphome.
Quelles sont les caractéristiques du MGUS/gammapathie monoclonale bénigne?
Présence de la protéine M/paraprotéine sérique en absence d’évidence clinique ou de laboration de dyscrasie plasmocytaire ou de désordres lymphoprolifératifs (Diagnostic à évoquer lorsqu’une exploration complète de myélome ou de lymphoprolifération maligne est négative)
• Surtout chez les personnes âgées(> 50 ans), tout est normal, la paraprotéine est à
Quels sont les critères classiques retenus en faveur de MGUS vs. myélome?
- Faible taux du pic monoclonal IgG (dans 70-75% des cas), IgA (10-15%) ou IgM (15-20%) stable dans le temps avec une importance quantitative modérée : G
Quelles sont les caractéristiques du myélome multiple ou maladie de kahler?
Prolifération néoplasique d’un clone plasmocytaire qui produit un pic d’immunoglobuline monoclonale (Protéine M ou paraprotéine)
Donne : accumulation de plasmocyte dans la MO, présence de protéine monoclonale dans le plasma et/ou l’urine chez un patient symptomatique
• Habituellement 1 seul clone plasmocytaire, mais des myélomes biclonaux ont été reportés
Il faut au moins 1 critère majeur et 1 critère mineur, ou > 3 critères mineurs incluant A ET B.
Critères majeurs
• Plasmocytose médullaire (> 10%) avec expression d’une immunoglobuline monoclonale dans le sérum ou l’urine
• Paraprotéine sérique > 35g/L (IgG) ou > 20g/L (IgA)
• Plasmocytome prouvé par biopsie
Critères mineurs
A. 3.5mg/L
• Dysfonction rénale inexpliquée
• Hypercalcémie inexpliquée
Quelle est la définition du myélome multiple?
Maladie où il y a prolifération de plasmocytes malins dans la moelle osseuse qui produisent un excès d’une immunoglobuline monoclonale ou d’une chaîne légère qui se retrouve dans le sang ou dans l’urine et qui s’accompagne de manifestations osseuses cliniques ou radiologiques.
Que produisent les plasmocytes malins?
- 95% produisent des protéines M (Ig monoclonal = chaine lourde identique + chaine courte identique)
- IgG 55%, IgA 20%, IgD 2%, IgM et IgE 0,5%
- 15-20% produisent seulement des chaines courtes retrouvées dans :
- Sérum en tant qu’une quantité augmentée de chaines légères κ ou λ (avec un ratio anormal κ : λ) : 2x plus souvent κ que λ
- Urine en tant que protéine de Bence-Jones
- VS basse ou peu augmenté, électrophorèse des protéines montre hypogammaglobulinémie, souvent compliqué d’IR
- déterminé par immunofixation (dans le sérum et les urines) + qu’immunoélectrophorèse
Quel acronyme résume la symptomatologie du myélome multiple?
CRAB • Calcium ↑ • Renal failure • Anémie • Bone lesions (lytique ou ostéoporotique)
Quelles sont les investigations à faire lors de suspicion d’un myélome multiple?
- Hémogramme
Formation de rouleau sur frottis
Anémie normocytaire normochrome d’étiologie - Dosage des IgG, IgA et IgM
- Biochimie: ↑ ++ vitesse de sédimentation, ↑ Ca++
↑ Cr, protéinurie, protéines de Bence-Jones - Protéines monoclonales
Électrophorèse des protéines sériques : présence d’une paraprotéine (pic monoclonal) (80%, protéine M) - Biopsie de la MO: > 10% plasmocytes monoclonaux de morphologie anormale
- Imagerie osseuse: cliché du squelette complet
- L’IL-6 est le facteur de croissance essentiel du MM : est un puissant stimulant des plasmocytes tumoraux
Est synthétisé par les cellules du micro-environnement (prolifération paracrine) et par les cellules plasmocytaires elles-mêmes (prolifération autocrine)
Autres facteurs de croissance : IL-10, IL-11, CNTF, LIF, G-CSF, GM-CSF
Quels sont les “traitements” du myélome multiple?
Transplantation de la MO (auto-greffe) si 70 ans
Interféron alpha-2 recombinant comme tx d’entretien
Dexemethasone ± thalidomide(inhibiteur de l’angiogénèse) si IRA
Nouveau : anticorps anti-IL6, diphosphonate (++ si hyperCa), immunothérapie (contre CD138 directe)
• Thérapie de support
Bisphosphonates pour ostéoporose ou lésions lytiques des os
Radiotx locale pour douleur osseuse, compression MO
Vertébroplastie pour fractures vertébrales
Tx des complications : hydratation pour hyperCa++ et IR, bisphosphonates pour hyperCa++ sévère, ATB prophylaxie, EPO pour anémie
Quels sont les facteurs de risque myélome multiple?
• Étiologie : inconnue et aucun facteur de prédisposition n’est identifié
o Origine Afro-caraïbes (noir)
o Herpes virus HHV8 : rôle à élucider
o Travailleurs : cultivateurs, travailleurs forestiers, pétrole, cuivre…?
o Anomalies génétiques
• Augmentation de l’expression de la cycline D
• Hyperploïdie
• Translocations sur le gène de la chaîne lourde
Quels sont les facteurs du pronostic?
Indicateurs du pronostic
1. Bêta-2-microglobuline
2. LDH
3. CRP (reflet indirect du taux IL-6)
4. Délétion du chromosome 13 (Prof : plus 17 maintenant)
AUSSI
L’âge, La masse tumorale (taux d’Ig monoclonale, taux d’Hb, Calcémie, lésions osseuses, chaine légère urinaire), Le type immunochimique IgA, IgD et à chaines légères sont de plus mauvaise pronostic que les myélomes à chaines IgG, de même que ceux avec une chaine légère lambda), Dosage de l’albumine sérique basse, La présence d’insuffisance rénale
Quelles sont les conséquences du myélome multiple?
- Hyperprotéinémie = hyperviscosité et d’une hypervolémie plasmatique
- Les chaines légères ont une toxicité directe sur les cellules tubulaires distales, expliquant la fréquence d’Insuffisance rénale
- L’Ig de structure normale a une activité anticorps propre, rarement responsable de manifestations cliniques ou biologiques (à l’inverse de l’IgM de la maladie de Waldenström) à type :
Anticoagulant circulant
Anticorps anti-lipoprotéine
Facteur rhumatoïde
Anticorps anti-myéline - La néovascularisation apparait très augmentée a/n du tissu médullaire des patients atteints de myélome, liée à l’augmentation très importante des taux de facteurs angiogéniques (VEGF) au sein de la MO
- Au cours de l’évolution de la maladie, on observe souvent un rajeunissement des plasmocytes, qui prennent un aspect plasmoblastique avec, de façon parallèle, une diminution de la capacité de synthèse d’Ig par cellule tumorale
Quelle est la physiopathologie de l’atteinte osseuse myélomateuse?
Les plasmocytes produisent du RANKL qui active les ostéoclastes et dégradent les os = hypercalcémie • Douleurs osseuses • Fractures pathologiques • Tumeurs osseuses • Géodes (+++ caractéristique) • Déminéralisation • Fractures
Tomodensitométrie (en se méfiant des contrastes) et IRM
Scintigraphie osseuse
o Régions ostéolytiques : 60% (Géodes)
o Ostéoporose généralisée : 20%
Quel est le principe de l’électrophorèse des protéines?
Déplacement d’ions dans un champ électrique, dans un gel
• Ceci permet de classer les protéines plasmatiques en fonction de leur taille et de leur charge.
Les protéines plasmatiques:
o Albumine
o Alpha-1
o Alpha-2
o Bêta
o Gamma
• La plupart des immunoglobulines apparaissent dans la région gamma, mais ils peuvent aussi se trouver dans la région bêta ou alpha-2. L’alpha-2 est surtout associé aux conditions inflammatoires.
• Une immunoglobuline monoclonale apparaît comme une bande étroite ou pic à base étroite, pointu et symétrique. Un pic large suggère une gammapathie polyclonale, d’origine infectieuse ou inflammatoire.
• Indiqué pour le myélome multiple, la maladie de Waldenstrom et l’amyloïdose.
Que fait-on si on retrouve une anomalie à l’électrophorèse?
Quand on trouve une anomalie à l’électrophorèse, on procède à l’immunofixation, qui permet d’identifier le type de protéines et si le problème est bien monoclonal (précise la classe de chaîne lourde et le type de chaîne légère de l’Ig monoclonale)
• On prend donc notre pic de protéines et on le fait réagir avec des anticorps anti-αδγµεκλ qui vont agglutiner
• On lave ensuite le tout puis on colore l’immunoprécipité.
EN RÉSUMÉ: Immunofixation des protéines sanguines : permet de caractériser la classe et le type d’Ig
• Dans le myélome multiple, on retrouve :
- Augmentation de la protéinémie (taux de protéine dans le sang)
- Gammapathie monoclonale : pic élevé à base étroite
D’autres complications du myélome multiple :D
• Insuffisance rénale : néphrite tubulointerstitielle causée par chaînes légères, amyloïde, calcium…
• Syndrome d’hyperviscosité : causé par le pic monoclonal et son effet sur la circulation capillaire:
Troubles visuels
Léthargie
Confusion
Faiblesse musculaire
Symptômes neurologiques
IC congestive
Rétine : veines engorgées, hémorragies, exsudats et papilloedème
• Saignements : interférence avec la fonction plaquettaire
• Hypercalcémie : lyse osseuse
• Complications neurologiques : compression de la moelle par écrasement vertébral, confusion à cause de l’IR
• Infections : bactériennes pulmonaires et urinaires dues à baisse d’Ig et chimiothérapie
• Amyloïdose : tunnel carpien, macroglossie, diarrhée, neuropathie, IR, problèmes cardiaques.
Confirmé par colorations spéciales (Congo rouge)
• Saignements : par dysfonction plaquettaire
• occasionnée par les chaînes légères, par insuffisance médullaire occasionnée par les plasmocytes et par hyperviscosité qui cause une dysfonction plaquettaire.
• Causes de décès : infections, insuffisance rénale, complications du décubitus ou progression de la maladie simplement.
Quelles sont les causes de lymphocytose?
Tests à faire?
Non leucémique :
o Infection virales aiguës
o Certaines infections protozoaires (rubéole, mononucléose, hépatite, VIH, CMV, etc.)
o Infections bactériennes chroniques (tuberculose, syphilis, toxoplasmose, etc.)
o Asplénie/splénectomie
o Médicament (prednisone, lithium, G-CSF, …)
o Tabac
Leucémique : leucémie
o Leucémie lymphoblastique chronique
o Leucémie lymphoblastique aiguë
o Lymphome non hodgkinien
TESTS
o Aspiration et biopsie de moelle pour écarter les leucémies/lymphomes.
o Cultures bactériennes
o Tests pour leucémies/lymphomes
