Tumori ed infiammazione Flashcards
Condizioni che predispongono a tumore
Vedi tabella exel
Descrizione legame infiammazione-tumore
Osservazione che all’interno di formazioni neoplastiche vi era un infiltrato linfo-reticolare => ipotesi che la massa neoplastica si potesse formare in conseguenza ad un evento infiammatorio cronicizzato anche se non sempre l’infiammazione è all’origine
2 fenomeni determinano legame infiammazione e tumore:
- geni coinvolti nello sviluppo del cancro possono stimolare processi infiammatori
- l’infiammazione aumenta il rischio di cancro:
– sopprimendo le risposte immunitarie antitumorale
– crea condizioni che favoriscono accumulo di mutazioni / crescita e sopravvivenza delle cellule tumorali
– crea condizioni che favoriscono la neoangiogenesi per nutrire tumore e la capacità della massa di fare metastasi
il sistema immunitario è “amico o nemico” del tumore in base alle situazioni: dipende da quanto è operativo, da quanto è in grado di riconoscere la cellula che si sta trasformando e anche da tutti quei fattori infiammatori che vengono rilasciati nel microambiente quando si sta stabilendo la lesione neoplastica.
- Ferita vs 2. tumore
- Protagonisti molecolari e cellulari sono esattamente gli stessi
- Processo:
1. infiammazione acuta con un transiente reclutamento di cellule del sistema immunitario e con limitato range temporale di produzione di citochine e fattori di crescita pro- infiammatori.
2. situazione di cronicizzazione dell’infiammazione con un persistente reclutamento di cellule immunitarie e con una persistente produzione di fattori solubili pro- infiammatori (citochine e chemochine) - Macrofagi nella fase di rimodellamento
1. macrofagi M1 polarizzati dalle citochine Th1 e producono citochine pro-infiammatorie + macrofagi M2 polarizzati dalle citochine Th2. Durante il processo di riparazione dei tessuti, i macrofagi M1 passano alle loro controparti M2.
2. macrofagi associati al tumore (TAM) sono in grado di essere polarizzati in fenotipi M1 o M2, a seconda del microambiente tumorale con implicazioni diverse per lo sviluppo del tumore => no risoluzione - Guarigione
1. normali
2. processi che normalmente avvengono nella guarigione sono amplificati, temporalmente e massivamente. Il richiamo continuo di mediatori pro-infiammatori nelle cellule possono indurre/amplificare carcinogenesi in quanto essi stessi inducono lesioni con conseguente rilascio di mediatori di danno, ROS, …
Immunoscore
Metodologia, un indice che viene utilizzato a livello quasi mondiale per classificare i tumori in alternativa al sistema convenzionale di classificazione dei tumori, il TNM (Tumor Lymphnodes Metastasis).
La presenza di cellule del sistema immunitario (nello specifico linfociti della memoria, che hanno avuto esperienza della cellula tumorale e sono stati attivati) è correlata con una prognosi positiva.
Usato per:
- indice di prognosi positiva/negativa
- stadiazione/metastasi
Immunoterapia: terapia metronomica
- definizione
- tappe
- tempistiche
Tecnica che ha lo scopo di indurre una morte immunogenica, come la necrosi, che produca antigeni da presentare ai linfociti, inducendo un boost della risposta immunitaria.
1. Bassa dose di chemioterapia in grado di indurre morte immunogenica con formazione di antigeni;
2. Presentazione degli antigeni alla cellula dendritica
3. Clonazione dei linfociti CTL che riconoscono gli epitopi delle cellule tumorali
4. Eliminazione delle cellule tumorali riconosciute
- Si alternano giornata di somministrazione della chemioterapia a 5-6 gg di pausa permette l’espansione dei cloni dei linfociti T
Immunoediting
Processo di evasione del sistema immunitario attuato dalle cellule tumorali caratterizzato da tre fasi (le “tre E”):
- eliminazione: Fase di controllo da parte del sistema immunitario innato e adattativo, che è in grado di riconoscere il tumore e provocare una risposta infiammatoria nei suoi confronti.
- equilibrio: Fase di selezione e proliferazione delle cellule tumorali che sono sopravvissute alla risposta immunitaria. Possono emergere nuove mutazioni favorevoli alla sopravvivenza del cancro
- evasione: Fase finale, in cui le cellule tumorali sopravvissute contribuiscono allo sviluppo del microambiente tumorale. Ci sono due meccanismi di evasione: l’esaurimento del sistema immunitario e l’affermarsi di mutazioni pro-survival.
Tra le cellule che partecipano alla fase di equilibrio ed evasione ce ne sono alcune che possono favorire l’eliminazione delle cellule tumorali ed altre che invece possono promuoverne la fase di evasione supportandone la crescita
Fattori in Microambiente tumorale
La presenza di cellule che favoriscono l’eliminazione o la fase di evasione in diverse quantità determina un effetto diverso.
● TNF: citochina pro-infiammatoria, che ha effetto diverso a seconda della concentrazione in cui è presente:
– in grande quantità distrugge i vasi,
– in bassa favorisce la proliferazione del tumore, la morte tissutale e la distruzione dello stroma.
– È prodotto da numerose cellule tumorali e svariati studi ne dimostrano l’associazione con numerosi tipi di tumori.
– L’effetto principale del TNF, combinato con IL1, è l’attivazione di NF-kB.
● NF-kB: Attivato grazie a TNF e IL1, è un fattore di trascrizione che stimola la trascrizione di geni pro- survival nella cellula tumorale. Ciò porta all’innesco di un circolo vizioso negativo: la stimolazione citochimica sulla cellula infiammatoria porta alla sua attivazione e produzione di citochine. Questo processo è definito loop vizioso autosostenuto tra cellula tumorale ed infiammatoria => la cellula tumorale sfrutta lo stesso fattore trascrizionale di un’altra cellula infiammatoria per autosostenersi.
- Funzioni:
– attiva vie di sopravvivenza e geni antiapoptotici
– induce proliferazione della cellula tumorale
- stimolalametastasitramiteup-regolazionediproteinediadesione
– sostienel’angiogenesi
– sostegno l’infiammazione che amplifica l’angiogenesi
– stimola l’immortalizzazione cellulare tramite fenomeni di inattivazione delle telomerasi.
Date queste numerose funzioni, non stupisce come tantissime patologie vedano un aberranza nell’attivazione di NF-kB, tra esse anche il cancro.
- IL1 e IL6
- TAM
- MDSC (Cellule Mieloidi Soppressorie)
TAM
Macrofagi associati al tumore
Componente leucocitaria più presente nell’infiltrato
In grado di uccidere le cellule tumorali. L’ipotesi dell’equilibrio macrofagico sostiene che il TAM possa essere in due forme:
- una M1-like che fa killing tumorale:
– inducono attivazione Th1 e NK
– fagocitano cellule tumorali
– induce apoptosi
– provoca danno tissutale
– induce maturazione APC
- una M2 che produce citochine che hanno un ruolo positivo per la crescita del tumore.
– stimola angiogenesi
– stimola transizione mesenchimale dell’epitelio
– effettua immunosoppressione mediante stimolo differenziazione T in Treg e Th2
– stimola metastasi
– stimola tissue rimodeling
– rilascia tumoral growth factors
In base alla forma che prevale si hanno effetti diversi sul tumore
MDSC (Cellule Mieloidi Soppressorie)
- origine
originano dal midollo osseo, dato che in quel sito il tumore si attiva una mielopoiesi di emergenza.
Da lì si spostano in altri organi assumendo fenotipo di tipo immunosoppressivo.
Caratteristiche fondamentali:
- alterazione del metabolismo dell’arginina (come già studiato, metabolizzata dalla NOS o dall’arginasi).
Nel microambiente tumorale, infatti, entrambi gli enzimi sono molto attivati, data l’ampia biodisponibilità dei nutrienti: si originano quindi specie reattive dell’ossigeno (ROS) e dell’azoto (RNOS) che inducono danni a lipidi e proteine e stimolano alla divisione cellulare ed alla sintesi di collagene.
Le MDSC sono quindi uno dei meccanismi di induzione di tolleranza che il tumore sfrutta per replicare le sue cellule, sintetizzare collagene e causare danno ossidativo.
- bloccando attività NOS2 e arginasi si può favorire ripristino attività citotossica Linf.T e ripulire microambiente tumoraleda specie reattive
Immunoterapia
Basata su microambiente tumorale
Si va ad agire in fase di evasione immunitaria riattivando SI per controllare tumori
Usata in combinazione con altre terapie per attivare SI in tutte sedi anatomiche
Concetto base: Linf T è in grado di eliminare cellula tumorale o esserne succube a seconda di diversi segnali:
- attivatori: CD28 / recettori chemotattici come CCR5 e CXCR4 / molecole di adesione
- inibitori: CTLA4 e PD1/PD-L1
Immunoterapia e Checkpoint Inhibitors
Checkpoint Inhibitors targettizzati da Ig monoclonali
Obiettivo: inibire promozione segnali inibitori dal tumore per linfocita
Meccanismo terapia:
1. Ig monoclonali prodotti artificialmente infusi in grande qtà in pz
2. Legano i recettori inibitori si Linf T circolanti in organismo promuovendo la capacità di riconoscimento del tumore
Epitopi tumorali
- perchè sono importanti?
- mdalità stimolo riconoscimento epitopi
- Conferiscono a tumore la capacità di essere riconosciuto
- Non tutti sono riconoscibili da Linf T =>
– si sfrutta la morte immunogenica data da somministrazione a basse concentrazioni di chemioterapici che sprigiona DAMPs e stimolare SI a riconoscere epitopi di particolare tumore
– si usano citochine stimolatorie dell’attività linfocitaria (IL-12 e IL-2) per attivare la proliferazione cellulare
– si somministrano vaccini terapeutici per stimolare produzione epitopi tumorali => aumentare probabilità riconoscimento
Immunoterapia e CAR-T cell terapy
- costruzione
- Tumori target
- effetti post guarigione
Sono LinfT costruite apposta per riconoscere epitopo di dato tumore
- Costruzione:
1. filtraggio sangue pz per trattenere LinfT e leucociti
2. uso di vettore virale per istruire LinfT a produrre recettore ingegnerizzato “chimeric antigen receptor” o CAR
3. recettore CAR riconosce determinato epitopo tumorale e lo attacca
4. infusione intravenosa di LinfT ingegnerizzati e che hanno proliferato (CAR-T cells)
5. nel corpo CAR-T trovano cellula tumorale, ne inducono la morte e passano a quella dopo
6. CAR-T si moltiplicano fino a che non hanno ucciso tutte cellule tumorali
- Terapia usata contro: tumori con CD19
– leucemia
– linfomi
- CAR-T possono indurre nascita di cellule della memoria contro dato epitopo (pronte in caso di recidiva o metastasi)
Struttura CAR
Chimerico => con:
- porzione ext (ectodomain): parte di anticorpo e contiene una single chain di un frammento variabile ed è la porzione attraverso il quale il CAR riconosce l’antigene (come farebbe un anticorpo);
- dominio transmembrana: ancora alla membrana del linfocita T, simile alla struttura di un TCR;
- porzione int (endodomain): parte di signaling, sempre simile alla struttura del TCR ma che è stata successivamente modificata (aggiunta costimolatori e molecole accessorie) per essere più sofisticata (inizialmente molt simile a CD3)
Meccanismo CAR-T
- Riconoscimento CD19, grazie all’ectodomain;
- attivaz. trasduzione del segnale grazie a molecole aggiunte per migliorare efficienza. Nell’ultima generazione si attiva NFAT, fattore di trascrizione che trasloca nel nucleo e favorisce la trascrizione di citochine che promuovono la sopravvivenza del linfocita T.
- In una solo molecola chimerica si combina
– la capacità di riconoscere l’antigene
– capacità di attivare un signaling a valle che non solo fa sì che il linfocita si attivi, ma è anche in grado di autosostenersi grazie alla produzione di citochine.
