Patologia cellulare & Infiammazione Acuta Flashcards

Question 1

Q

Definizione di salute

Answer

A

Benessere generale psicofisico dell’individuo.
Persistente integrità delle funzioni omeostatiche di un organismo attraverso l’analisi di parametri obiettivamente valutabili il cui livello deve essere mantenuto costante all’interno di un range compatibile con la vita, grazie a dei meccanismi regolatori specificatamente deputati a questo.

Question 2

Q

Adattamento

Answer

A

Alterazioni fisiologiche per adeguarsi ad un nuovo equilibrio (dovuto a cambiamenti sia interni che esterni) e mantenere lo stato di benessere.

Question 3

Q

Fenomeni che si sviluppano in malattia

Answer

A

Passivi: prodotti da danno causato dall’agente eziologico
Reattivi: danni causati dalla risposta immunitaria e infiammatoria
Riparativi: processi che mettono toppa a ciò che non è possibile riparare (fibrosi)

Question 4

Q

Restitutio ad integrum

Answer

A

Fine della malattia con ritorno alle condizioni fisiologiche precedenti alla noxa

Question 5

Q

Cicatrizzazione

Answer

A

Processo riparativo di ferite superficiali con ritorno apparente allo stato iniziale

Question 6

Q

Cronicizzazione

Answer

A

Noxa non rimovibile o persistente

Question 7

Q

Fondatore della patologia cellulare

Answer

A

Rudolf Virchow

Question 8

Q

Teoria di Virchow

Answer

A

La cellula rappresenta la forma organizzata più piccola della materia vivente nella quale la malattia si può manifestare.
Ogni malattia intesa in senso macroscopico trova il suo fondamento nella cellula.

Question 9

Q

Cause di malattia

Answer

A

Esogene (fisiche, chimiche, biologiche)
Endogene (genetiche)
non si escludono

Question 10

Q

Tipologie di malattia

Answer

A

Monocausali: causa unica che determina la mlattia (di facile individuazione)
Multicausali: dovute a molteplici concause (es. background genetico che predispone a patologia in presenza di dati fattori ambientali)

Question 11

Q

Meccanismi di danno cellulare

Answer

A

Deplezione ATP: causata da ipossia, porta a blocco funzione enzimi ATP dipendenti intaccando omeostasi ionica
Danni di permeabilità di membrana
Perdita dell’omeostasi del calcio (calcium overload che porta alla morte della cellula)
Danno mitocondriale
Formazione del poro di transizione della permeabilità
Perdita del citocromo C

Question 12

Q

Conseguenze strutturali di danno reversibile

Answer

A

Formazione blebs
Rigonfiamento generalizzato da entrata acqua
Rigonfiamento RE
Dispersione ribosomi+Rigonfiamento mitocondri
Condensazione cromatina nucleare
Autofagia
Culmina con processi di adattamento e ripristino funzionalità cellula

Question 13

Q

Conseguenze strutturali danno permanente (noxa persistente)

Answer

A

Danno esteso alla membrana plasmatica
Rottura lisosomi e autolisi
Picnosi, cariolisi o cariolessi del nucleo
rigonfiamento mitocondriale con apertura delle creste sede dei supercomplessi della respirazione mit.
Culmina con morte cellula stessa

Question 14

Q

Cause di adattamento

Answer

A

Aumentata / Diminuita richiesta funzionale
Aumentata / Diminuita stimolazione ormonale
stimoli patologici

Question 15

Q

Modalità di adattamento cellulare

Answer

A

Iperplasia: Aumento proliferazione cellulare (aumento numero)
Ipertrofia: Aumento dimensioni cellulari (aumento massa)
Atrofia: riduzione attività cellulare per massa e per numero
Metaplasia: cambiamento del tipo cellulare (modifica all’aspetto)
Rigenerazione: proliferazione per rimpiazzare cellule perse a livello di un tessuto che ha subito danno

Caratteristiche di questi adattamenti:
- Limitati ad area specifica organismo
- reversibili

Question 16

Q

Recap Telomeri

Answer

A

Porzioni di non-coding DNA alla fine del cromosoma.
Ad ogni ciclo di replicazione vanno incontro a progressivo accorciamento.
Enzima telomerasi è in grado di ricostruirli e quindi mantenerne la lunghezza. E’ inattiva nelle cellule somatiche, mentre è attiva in quelle germinali e staminali.

Question 17

Q

Fattori trofici rigenerazione cellulare

Answer

A

Fattori trofici di crescita:
- VEGF
- EGF
- MCSF
- IL-6
- IL-2
- IGF

Question 18

Q

Cause aumento dimensioni tessuto (ipertrofia e iperplasia)

Answer

A

Aumento richiesta funzionale
Stimolo ormonale
Stimolo difese biologiche
Sovraccarico nutrizionale

Question 19

Q

Definizione ipertrofia

Answer

A

Aumento dimensioni di un organo dovuto ad aumento delle dimensioni delle cellule che lo compongono
Rapporto DNA/peso tissutale <
Distinta in
- Fisiologica
- Patologica

Question 20

Q

Tipi di ipertrofia Fisiologica

Answer

A

ipertrofia fisiologica del muscolo scheletrico
ipertrofia fisiologica per stimolazione ormonale (es. uterina)
ipertrofia fisiologica del muscolo cardiaco: da allenamento intenso e prolungato atleti. E’ senza alterazioni ECG o inspessimento pareti o fibrosi (ipertrofia eccentrica)

Question 21

Q

Ipertrofie patologiche

Answer

A

Ipertrofia patologica del muscolo cardiaco (maggiori dimensioni dei cardiomiociti determinate da uno stato di patologia). (ipertrofia concentrica): aumento spessore pareti e diminuzione camere

Question 22

Q

Ipertrofie cardiache e cause

Answer

A

infarto
– aumento lunghezza cardiomiocita > aumento larghezza cardiomiocita
– fibrosi estensiva
– morte del miocita
– disfunzione
– Ipertrofia patologica eccentrica dilatativa
Ipertensione cronica & Stenosi aortica
– ipertrofia patologica concentrica
Esercizio o gravidanza
– ipertrofia fisiologica eccentrica

Question 23

Q

Meccanismi biochimici di ipertrofia cardiaca

Answer

A

Ativazione TF C-jun e C-fos: coinvolti in processo di sintesi proteica e induzione geni per prot contrattili
riattivazione geni codificanti prot embrionali
Switch da metabolismo ossidativo basato su fosforilazione OX a metabolismo glicolitico (determinante per processi differenziativi)
se patologica => insorgenza di aree fibrotiche per difettoso apporto di ossigeno al tessuto

Question 24

Q

Definizione iperplasia

Answer

A

Accrescimento dell’organo causato da maggior numero di cellule che lo costituiscono per aumento del carico di lavoro o aumentata stimolazione ormonale

Question 25

Q

Tipi di iperplasia fisiologica

Answer

A

Compensatoria: per riattivazione del ciclo proliferativo
– stimolata dalla presenza di citochine proinfiammatorie prodotte dopo danno
– supportata da fattori di crescita e adiuvanti
– inibita da citochine antinfiammatorie TGF-beta
(es dopo epactomia parziale)
Ormonale: (es ghiandola mammaria ed endometrio durante ciclo mestruale)

Question 26

Q

Iperplasia patologica

Answer

A

Se:
- eccessiva stimolazione ormonale
- eccesso di fattori di crescita durante riparazione tessuti
- iperalimentazione che porta aumento di n° adipociti
- stati infiammatori

Question 27

Q

Esempi di iperplasia fisiologica ormonale

Answer

A

Aumento volume ghiandola mammaria per proliferazione elementi cellulari sotto proliferazione ormonale
Calli (stimolo meccanico porta ad aumento cheratinociti in strato corneo)
iperplasia prostatica benigna: aumento volume ghiandola e formazione noduli in regione periuretrale che comprimono la vescica in soggetti sopra sessant’anni. Effetto iperplasico dà perdita organizzazione cellulare. Dato:
– calo produzione testosterone e quindi alterazione rapporto androgeni/testosterone che impediva proliferazione incontrollata
– aumento livelli di diidrotestostero

Question 28

Q

Iperplasia Patologica

Answer

A

Gozzo tiroideo:
- iperplasia/ipertrofia da eccessiva stimolazione ormonale da TSH per produzione T3 e T4
- aumento volumetrico omogeneo tiroide in assenza di noduli
- endemico se area geografica con carenza iodio & > 5% popolazione con gozzo
- gozzo sporadico se non endemico
- Cause
– carenza iodio
– malattia di Hashimoto
– Malattia di Graves
– Noduli tiroidei (crescita irregolare delle cellule tiroidee che vanno a formare un nodulo. Una persona può avere uno o più noduli (gozzo multinodulare). La causa dei noduli non è chiara, ma potrebbero esserci molteplici fattori: genetica, dieta, stile di vita e ambiente. La maggior parte dei noduli tiroidei non è cancerosa ma benigna.)
– Cancro alla tiroide
– Gravidanza (HCG può portare a leggero ingrossamento tiroide)
– Infiammazione (tiroidite)
Psoriasi:
- patologia con inspessimento cutaneo con base autoimmunitaria sostenuta da linfociti T e B con forte processo infiammatorio
Pseudopolipo intestinale
- iperproliferazione della mucosa intestinale
- mucosa in continuo stato infiammatorio => presenza di citochine infiammatorie
- condizione che predispone ad adenocarcinoma
- tipico di morbo di Chron o rettocolite ulcerosa
- rimovibili per via chirurgica

Question 29

Q

Definizione Atrofia

Answer

A

Riduzione delle dimensioni di un tessuto per ipoplasia o ipoplasia. (involuzione del tessuto)
Tentativo di adattamento a modifiche ambiente circostante riducendo le funzioni.
Es. muscolo tenuto a riposo ha fibre muscolari che si riducono (atrofizzano)

Question 30

Q

Cause di atrofia

Answer

A

ridotta attività funzionale
ridoto apporto ematico
ridotto apporto nutritivo
perdita innervazione (a livelo muscolo interessa tutte fibre unità motoria)
perdita stimolazione segnali trofici
invecchiamento
aumento della pressione da parte di - patologie ed infiammazioni croniche

Question 31

Q

Meccanismo delle atrofie

Answer

A

Squilibrio tra anabolismo e catabolismo di materiali nel citoplasma ma soprattutto delle proteine cellulari.
Usata la via di Akt che
- se stimolato (da atività o da IGF-1) stimola mTOR: bersaglio meccanicistico della rapamicina che funge da interruttore bloccando i processi catabolici e favorendo l’anabolismo
- se represso (da miostatina) stimola FoxO-P che stimola l’autofagia

Question 32

Q

Vie di degradazione delle proteine

Answer

A

intralisosomiale
extralisosomiale (uso di ubiquitina e proteasoma)

Question 33

Q

Caratteristiche ubiquitina e proteasoma

Answer

A

Ubiquitina:
- 76aa
- molecola segnale che lega covalentemente in serie a prot. target per etichettarla come “da degradare”
- necessaria poliubiquitinazione per segnalare prot.
- dopo degradazione l’ubiquitina viene riciclata (ha 7 lisine che permettono la selettività)
Proteasoma:
- complesso proteico a forma di barilotto con 2 tappi alle estremità
- complesso totale è detto 26S
- necessario per:
– proteine mal ripiegate
– prot dal turnover molto elevato con attivazione circoscritta nel tempo
– prot stimolanti proliferazione cellulare che non servono
– molecole pro-apoptotiche (=> funzione in sopravvivenza)
Deubiquitinasi:
- rende legame ubiquitina reversibile

Question 34

Q

Sistema di degradazione ubiquitina-proteasoma

Answer

A

Legame isopeptidico tra le ubiquitine e un’ubiquitina e i target
– mono-ubiquitinazione: regolazione di istoni e trascrizione
– multi-ubiquitinazione: segnalazione intracellulare ed autofagia
– poli-ubiquitinazione: degradazione della prot. target
Degradazione della proteina etichettata da parte del proteasoma 26S

Question 35

Q

NFkB

Answer

A

Media l’attività di geni che favoriscono la sopravvivenza durante infiammazione => stimolano produzione citochine infiammatorie
Fattore di trascrizione che necessita del processo ubiquitina-proteasoma per
1. produrre subunità attive p50 e p65 che derivano da precursori inattivi
2. rimuovere inibitore di NFkB (IkB) che lega le subunità attive

Question 36

Q

Bortezomib

Answer

A

Farmaco inibitore reversibile azione proteasoma => utile contro tumori con NFkB costitutivamente attivo che determina trascrizione geni pro-survival

Question 37

Q

Definizione Autofagia

Answer

A

Pathway di autoconservazione che la cellula mette in atto per favorire la sua sopravvivenza in condizioni di
- stress (autofagia indotta)
- fisiologiche (autofagia basale) dove è utilizzata per mantenere l’omeostasi della cellula o, nel caso di un organismo pluricellulare, l’omeostasi dell’intero organismo
- necessità di riciclare componenti cellulari
Processo altamente conservato.
Ruolo in
- embriogenesi
- controllo di qualità prot misfoldate (si formano se stress intracelllulare)

Question 38

Q

Stadi autofagia

Answer

A

induzione: limitazione di nutrienti o energia oppure infezione (mediato da ULK1 / ATG13 / FIP200 / ATG101 / ATG15L / ATG16L1 / Lc3)
esecuzione: formazione del fagoforo per estroflessione/introflessione membrana
maturazione: quando cargo è completo formazione vescicola autofagosoma che si fonde con lisosomi (autofagolisosoma)

Question 39

Q

ATG

Answer

A

Autophagy related genes che producono prot che si organizzano in gruppi di prot che partecipano a diverse tappe del processo

Question 40

Q

Autofagia vs ubiquitina-proteasoma

Answer

A

ub-prot fa targeting singola proteina, mentre autofagia elimina cargo
formazione complesso autofagolisosoma

Question 41

Q

Tipi di autofagia

Answer

A

Macroautofagia: grande fagoforo che ingloba organelli
– selettivo (grazie ad ubiquitina e CASA)
– fagoforo fonde la membrana con membrana lisosoma
Microautofagia e microautofagia endosomiale: membrana lisosoma si invagina e prende cargo
CMA: mediata da chaperoni => + selettiva per presenza di sequenze segnale riconosciute da prot HSC70

Question 42

Q

Stimoli dell’autofagia

Answer

A

mancanza nutrienti
accumulo misfolded protein
bassi livelli di riserva energetica
Livelli alti intracellulari di calcio
ormoni e fattori di crescita

Question 43

Q

Inibitori Autofagia

Answer

A

mTOR e Ambra1: blocca autofagia grazie ad altri interattori => sintesi proteica e crescita cellulare (sono target farmacologici per terapie antitumorali)

Question 44

Q

Patologie e autofagia

Answer

A

Alterazioni contribuiscono allo sviluppo patologie
(neurodegenerazione / malattie genetiche / cancro)
- Defective autophagy: porta a neurodegenerazione
- Proficient Autophagy: troppo sviluppata per proteggere le cellule tumorali

Question 45

Q

Definizione metaplasia

Answer

A

Switch differenziativo di una cellula in un altro senso => tessuto assume le caratteristiche di un altro.
In risposta a stimoli (metodo di adattamento)
E’ riprogrammazione (no modifica fenotipica)
- cellule staminali,
- cellule mesenchimali indifferenziate nel connettivo.

Question 46

Q

Stimoli per metaplasia

Answer

A

Citochine
fattori di crescita
componenti della matrice extracellulare

Question 47

Q

Tipi di metaplasie

Answer

A

Epiteliale: comparsa di un epitelio squamoso pluristratificato su un epitelio cilindrico
semplice, oppure la comparsa di un epitelio cilindrico mucosecernente
– epiteliale squamosa: epitelio cilindrico ciliato bronchi sostituito da pluristratificato squamoso (es in fumatori o in processo infiammatorio cronico)
– epiteliale inversa: passaggio da squamoso a cilindrico mucosecernente (es esofago di Barrett)
Connettivale: formazione di strutture ossee e cartilaginee su tessuto molle
FIBROSI NON E’ METAPLASIA

Question 48

Q

Definizione Displasia

Answer

A

Alterazione premaligna che progredisce in carcinoma se non trattata.
Cellula che subisce alterazioni di forma e numero e modifiche all’inibizione da contatto

Question 49

Q

Definizione accumulo intracellulare

Answer

A

Tipologia di adattamento in presenza di sostanze non eliminabili a causa di difetti enzimatici o di trasportatori.
Può essere fisiologico o patologico a seconda del tipo cellulare e della capacità di rispondere all’accumulo

Question 50

Q

Tipi di accumulo

Answer

A

Lisosomiale: se mancanza di enzimi
Di materiali digeriti
dalla fisiologica ingestione di materiale (in macrofagi)

Question 51

Q

Steatosi epatica
- conseguenze
- cause

Answer

A

Accumulo di lipidi in epatocita (principale sede metabolismo lipidico)
Conseguenze
- perdita forma e funzione di un epatocita
Cause:
- Alcolismo cronico;
- Avvelenamento da farmaci;
- Infezioni virali, come l’epatite;
- Tossine;
- Malnutrizione, sia qualitativa che quantitativa. Anche se potrebbe sembrare un controsenso, ci sono
persone affette da anoressia che presentano steatosi. Gli acidi grassi prodotti in sede epatica, quando non ci sono le proteine di trasporto, non possono essere mobilizzati dal fegato verso gli altri tessuti. Se non si introducono amminoacidi a sufficienza, non vengono prodotte le apolipoproteine necessarie al trasporto;
- Diabete mellito;
- Obesità;
- Anossia o ipossia.

Question 52

Q

Accumulo dell’alpha-1-antitripsina

Answer

A

Proteina
- partecipa all’attività
dell’elastasi
- presente nelle cellule neutrofile che, in caso di infiammazione acuta nell’apparato respiratorio vemgono regolate da essa
Causa di
- epatopatia infantile
- alterazioni epatiche e polmonari

Question 53

Q

Malattie da accumulo lisosomiale

Question 54

Q

Accumulo di Lipidi
- Rev o Irrev?
- Sede

Answer

A

Avviene come evento reversibile, ma se la noxa non viene rimossa si ha necrosi cellulare (irreversibile)
Sede principale:
- Fegato (steatosi epatica)
- Reni
- Cuore
- Muscolo scheletrico
A campione istologico ci saranno spazi otticamente vuoti (dove prima c’erano vacuoli)

Question 55

Q

Ipercolesterolemia

Answer

A

Accumulo di lipidi in macrofagi connettivo sottocutaneo => formazione xantomi
Cause:
- introduzione massiva di lipidi con dieta
- patologia genetica (ipercolesterolemia familiare) causata da mutazione gene per recettore LDL => aumento livelli ematici colesterolo che non riesce ad essere captato dal fegato
- OMOZIGOSI: incompatibile con la vita se non adeguatamente trattata
- ETEROZIGOSI: situazione meno grave

Question 56

Q

Accumuli di glicogeno

Answer

A

GLICOGENOSI
In soggetti con alterazioni via metabolica glucosio
- Cause: mancanza 1 o più enzimi coinvolti nella glicogenolisi
- Trasmissione: autosomica recessiva
- Quadro clinico: dipende dalla cellula colpita dall’alterazione

Question 57

Q

Riassunto metabolismo glicogeno e glucosio

Answer

A

Glu diventa Glu6P per azione esochinasi
Glu-6P diventa Glu-1-P con fosfoglucomutasi
Glu1P diventa uridinfosfoglucosio
Enzima ramificante forma glicogeno
Glicogeno viene lisato con fosforilasi
Ciò che rimane è destrina limite, formata da 4 Glu

Question 58

Q

Tipi di glicogenolisi

Answer

A

Diverse a seconda dell’enzima alterato
Difetto che porta a introduzione glicogeno in lisosoma e disassemblaggio con maltasi lisosomiale
Glicogenosi epatiche:
– epatomegalia
– bassa disponibilità di glucosio circolante (=> potenziale deficit muscolari)
– affaticamento
Glicogenosi Muscolari
– incapacità di sopportazione deficit muscolari
– progressiva atrofia
– diagnosi differenziale con distrofie muscolari infantili

Question 59

Q

Malattia di Pompe

Answer

A

Glicogenolisi di tipo II
Deficit attività maltasi acida lisosomiale
Quadro Clinico simile a quello della distrofia muscolare:
– dolore allo sforzo,
– mioglobinuria,
– affaticamento muscolare,
– crampi,
– perdita della capacità deambulatoria per gli arti inferiori,
– ingrossamento del cuore per ipertrofia cellulare causata dall’accumulo di glicogeno stesso.
Tipologie
– forma infantile + grave dovuta a mancanza completa maltasi acida (causa miopatie e cardiomiopatie)
– forma giovanile - grave dovuta a funzionamento non corretto enzima

Question 60

Q

Amiloidosi

Answer

A

Condizione morbosa associata a patologie ad eziologia diversa, caratterizzata da depositi extracellulari di polimeri proteici misfoldati con struttura a foglietto-beta a struttura fibrillare (detti amiloide) di origine diversa, responsabili di danno tissutale e alterazioni funzionali.
Termine comprende serie di patologie diverse accomunate dal deposito di amiloide responsabile del danno a livello tissutale in diverse sedi:
- rene: perdita di proteine nelle urine ed insufficienza renale che porta rapidamente a dialisi
- cuore: grave cardiopatia con scompenso, lesioni valvolari, aritmie
- nervi: infiammazione degli stessi che si manifesta con dolori e formicolii
- fegato e milza: ingrossamento degli organi ed una perdita della loro funzionalità
- epidermide: presente in oltre il 50% dei pazienti, porta alla formazione di placche a livello del viso, del collo, delle regioni ascellari, anali ed inguinali.

Question 61

Q

Natura fisica dell’amiloide

Answer

A

fibrille possono avere delle lunghezze diverse a seconda delle proteine costituenti, ma tutte risultano impacchettate a formare una struttura di diametro definito di circa 7,5-10 nm. Questa struttura presenta una particolare affinità per il colorante “rosso Congo”, esso difatti viene normalmente utilizzato per identificare la struttura dell’amiloide, conferendo loro una colorazione rosso-bruna (aspetto istologico), poiché risulta intercalato tra le fibrille

Question 62

Q

Famiglie e sottofamiglie di amiloide

Answer

A

Amiloide a catene leggere (AL): catene leggere o frammenti N-terminali di catene leggere prodotte da plasmacellule (es patologia: mieloma o difetti packaging Ig)
Amiloide-Associata (AA): presente una grande produzione di una proteina derivata da un precursore sierico più grande, ovvero SAA (siero-amiloide-A), che viene prodotto in seguito a stimoli infiammatori (difatti è una proteina di fase acuta). Se la prot è eccessiva => precipita a formare questo tipo di amiloide. Essa si associa a delle patologie in cui ci sono episodi di riattivazione del processo infiammatorio progressive e difficilmente controllabili (di conseguenza il livello di proteine di fase acuta è elevato), come l’artrite reumatoide e il morbo di Chron.
Amiloide Aβ (Aβ): da glicoproteina di membrana APP (amiloid-precursor-protein) che si accumula in cervello provocando lesioni cerebrali (come in Alzheimer)

Question 63

Q

Forme meno comuni di Amiloidosi

Answer

A

Accumulo proteina transtiretina (TRR, normalmente trasporta retinolo e tiroxina):
– se risulta essere mutata
(misfolding o struttura alterata) o non propriamente metabolizzata può dare una forma di amiloidosi che è meno rappresentata rispetto alle precedenti nominate, ma che presenta ereditarietà autosomica dominante;
Accumulo proteina betamicroglobulina (componente di MHC-I) viene frequentemente riscontrata in pazienti sottoposti a dialisi per lunghi periodi, poiché questa proteina non viene filtrata attraverso le membrane della dialisi e quindi si accumula portando ad amiloidosi.

Question 64

Q

Componenti associate alle proteine che danno Amiloidi

Answer

A

La componente P amiloide sierica (SAP, essa viene utilizzata, se radiomarcata, per fare rilevazione delle fibrille, poiché presenta una tendenza naturale ad aggregarsi alle fibrille stesse permettendone
la conseguente rilevazione)
Proteoglicani
Glicosamminoglicani altamente solforati

Answer 64

A

La proteina può avere una tendenza intrinseca ad assumere una conformazione patologica, che diviene più evidente con l’età (es. transtiretina wt nella amiloidosi sistemica senile)
Presenza della proteina in concentrazioni elevate (β2-microglobulina nell’amiloidosi in pazienti dializzati cronici o amiloide sierico A (SAA) nelle infiammazioni croniche)
Oppure la tendenza all’aggregazione aumenta a causa di mutazioni nella proteina (amiloidosi ereditaria)
Oppure l’azione alterata di proteasi modifica la proteina rendendola più instabile ed incline alla precipitazione (amiloidosi localizzata nella malattia di Alzheimer)
Questi fattori possono agire singolarmente o insieme

Answer 65

A

Localizzate
– A. associata a morbo di Alzheimer
– A. conseguenti a carcinomi (es. tiroideo)
Sistemiche (sintomatologia su + fronti => quadro clinico critico)
– Primarie: congenite e con familiarità (a catene leggere o Amiloidosi-associata)
– Secondarie: relative ad evento scatenante
Amiloidosi associate a emodialisi protratta
Amiloidosi ad origine prionica: la proteina prionica può precipitare formando struttura simile ad amiloide

Answer 66

A

Sistema di processi complessi e coordinati dei tessuti connettivi VASCOLARIZZATI in risposta ad una noxa.
Caratteristiche:
- alterazioni vascolari importanti
- prevede migrazione cellule SI in sede noxa
Risposte tipiche:
- Sistemiche (febbre)
- Rilascio mediatori infiammazione (citochine)
- Rilascio prot di fase acuta
Scopo:
- risposta immediata essenziale per mettere in atto appropriata risposta immunitaria
- distruzione e diluizione o confinamento (se no possibile distruzione => ascesso) agente determinante danno
- stimolare eventi per guarigione, cicatrizzazione e sostituzione tessuto danneggiato
E’ PROCESSO, NON STATO PATOLOGICO

Answer 67

A

Processo risulta patologico per individuo se anche 1 degli step è alterato.
1. Inizio: danno con attivazione mediatori pro-innfiammatori (citochine). Se deficit => immunodeficienza
2. Amplificazione: vengono messi in atto i meccanismi attuabili contro un patogeno.
3. Terminazione: comparsa specifici mediatori pro-resolving. Se deficit => tempesta citochinica.
4. Guarigione: reintegrazione del tessuto tramite rigenerazione e cicatrizzazione

Answer 68

A

fisiche
chimiche
infezione da microorganismi

Answer 69

A

Acuta
– durata da pochi minuti a gg
– essudato ricco di liquidi e prot
– risposta da neutrofili
– eliminazione della noxa
Cronica
– durata da gg a anni
– essudato con Linfociti e macrofagi
– risposta cellulare
– non eliminazione della noxa (si stabilisce come prosecuzione di quadro non risolto)
Istopatologicamente diverse

Answer 70

A

rubor
tumor
dolor
calor
functio laesa
Tutti riconducibili ad eventi vascolari dell’infiammazione

Answer 71

A

modifica del flusso e del calibro dei vasi:
– vasodilatazione come risposta molecolare a degli interattori molecolari rilasciati nel tesuto infiammato (NO e Istamina)
– vasodilatazione per aumento flusso ematico (iperemia attiva)
– aumento permeabilità per formazione edema essudatizio
modifica strutturale dei vasi del microcircolo per permettere stasi ematica che consente stop cellule in area colpita
migrazione dei leucociti

Answer 72

A

Stimolazione da mediatori molecolari:
- istamina
- NO
- prostaglandine
Recettori:
- G-protein-coupled-receptor dei quali quello dell’istamina libera il IP3
Trasduzione intracellulare:
1. IP3 attiva sistema calcio-calmodulina
2. Attivazione NO-sintasi
3. NO stimola guanilato ciclasi che produce cGMP
4. cGMP attiva proteinchinasi G che induce rilassamento muscolare
Sede: microcircolo:
- porzione dell’albero vascolare che sta tra le piccole arterie e le piccole vene particolarmente plastico (ha shunt per apertura/chiusura fino al 50% del flusso)
- luogo di stasi vascolare per transmigrazione leucociti all’esterno dei vasi

Answer 73

A

La quantità di liquido che filtra all’esterno alle estremità arteriolari equivale alla quantità di liquido riassorbita dalla controparte venulare al 90% => 10% drenato da Sistema linfatico che evita la formazione di edema
Pressione idrostatica capillare aumenta se aumenta la vasodilatazione arteriolare; la pressione idrostatica capillare aumenta se aumenta la vasocostrizione venosa.

Answer 74

A

Cellule endoteliali delle venule hanno tight junction che si allentano in caso di infiammazione (si contraggono in risposta a singoli mediatori).
Cause:
- Risposta transitoria:
– steady state è la situazione in cui molecole di caderina mantengono le tight junction serrate / ordinate
– arrivo fattori pro-infiammatori si attiva via di segnale con PMCbeta / diacilglicerolo / calcio / …
– citoscheletro actinico viene tirato con le caderine che vi sono ancorate => no linearità tight junction
- Risposta prolungata: fase + lunga e tardiva (da h a gg) dovuta a citochine che riorganizzano il citoscheletro
- Lesione Diretta: es. ustione compromette la permeabilità
- Lesione da parte dei leucociti: nel massivo rilascio di citochine, si ritrovano ad avere come
target l’endotelio
- Perdita di liquidi dai vasi in formazione durante un processo riparativo (vasi fragili che inducono la perdita di liquido)
- Transcitosi: cellule presentano una via di passaggio para cellulare, ovvero attraverso le giunzioni allentate, e una trans cellulare, attraverso l’endocitosi. Si formano delle vescicole, dette caveole, che fanno passare molecole e cellule di piccole dimensioni, come i neutrofili
Aumento della permeabilità porta ad aumento flusso totale in quell’area => avvio risposta infiammatoria grazie ad aumento componente forza propulsiva forza di sterling

Answer 75

A

Aumento del flusso sanguigno
- Attiva: legata ad un’induzione dell’aumento del flusso ematico in un distretto.
- Passiva: legata a difetti circolatori a livello del deflusso del sangue. È quindi venosa e può essere
localizzata, in caso di trombi, o sistemica, in caso di difetti cardiaci. Il tessuto a valle di quello con
iperemia passiva risulta cianotico.

Answer 76

A

Accumulo di liquido nello spazio extracellulare
- Essudatizio: liquido extra vascolare con un elevato contenuto proteico (ad esempio i mediatori
solubili dell’infiammazione). È associato ad aumento di permeabilità dell’endotelio capillare.
- Trasudatizio: liquido extracellulare povero di proteine (si osserva ad esempio in caso di mancato drenaggio del liquido extracellulare da parte del sistema linfatico, ovvero in caso di linfedema). (legato ad alterazioni del letto capillare)

Answer 77

A

Edema indotto da mediatori vasoattivi (agiscono al livello della permeabilità dei vasi)
Funzioni:
- fluido extra vasale diluisce l’agente che causa il danno, come le tossine, permettendo:
– la diminuzione della capacità di queste di danneggiare la zona
– il drenaggio da parte del sistema linfatico che permette al patogeno di raggiungere il linfonodo e attivare cellule immunità adattativa
- Ha azione battericida, in quanto porta in sede gli anticorpi e le proteine del complemento che, in concerto con le cellule immunitarie, agiscono per uccidere il patogeno.
- Contenimento: permette l’arrivo delle proteine della cascata coagulativa e la loro azione per la formazione di tappi che intrappolano i patogeni o rallentano l’emorragia.

Answer 78

A

Sieroso (basso contenuto proteico)
– formato a seguito piccole scottature e traumi
Fibrinoso (tipico delle cavità sierose e contenenti anticorpi, prot del complemento)
– formato a seguito di infezioni
Catarrale (segue a quello sieroso dato che servono componenti del SI che fagocitino cellule morte e sfaldate)
– formato in seguito a infiammazione delle mucose
– vischioso e giallastro
Purulento (formazione di pus, ovvero una rimanenza di neutrofili che sono arrivati in sede, hanno espletato la loro funzione e sono morti. È causato da batteri piogeni. Ha un pH acido dato dal riversare gli enzimi litici da parte dei neutrofili)
Emorragico (causato da danno a parete endoteliale)
– si ha leakage Globuli Rossi
– causato da infezioni con quadro clinico grave (non frequenti)

Answer 79

A

Conseguenza della vasodilatazione
Funzione:
- neutrofilo si aggancia al vaso e ad entrare nel tessuto infiammato
- Precursore fase cellulare infiammazione
Globuli rossi nel vaso formano dei rouleaux (cordoni) visibili in figura, e i leucociti che di solito scorrono velocemente lungo le pareti del vaso, tendono ad essere schiacciati verso le pareti in condizione di stasi ematica, permettendo così l’aggancio dei leucociti stessi nei pressi dell’infiammazione.

Answer 80

A

Fase di migrazione dei leucociti

Answer 81

A

Quando?
- leucociti arrivano ad ondate in fasi sovrapposte temporalmente
1. monocita circolante rileva il danno e rilascia mediatori
2. arrivo neutrofili con risposta veloce (<1g)
3. arrivo monociti con risposta dopo 3-4gg (in tessuto si differenziano in macrofagi): macrofagi residenti e provenienti da tessuto sono M1 pro-infiammatori => liberano mediatori infiammatori a sostegno infiammazione richiamando cellule immunità adattativa
4. Macrofagi M1 switchano a M2 con attività anti-infiammatoria in fase finale infiammazione. Ciò avviene mediante stimoli esterni

Answer 82

A

Leucociti entrano nei tessuti compiendo extra-vasazione quando si trovano nelle venule post-capillari: qui la velocità del flusso sanguigno è la minore possibile.
Infatti, a livello del passaggio tra arteriole e capillari c’è un aumento della cross sectional area, e la velocità del flusso sarà inversamente proporzionale all’area e quindi diminuirà notevolmente, favorendo il passaggio dei leucociti nei tessuti.

Answer 83

A

A step coordinati e sequenziali
1. rolling: Leucociti scorrono con flusso laminare ma c’è rotolamento con azione
- selectine: azione on-off molto veloce con un movimento attacco-stacco dei leucociti fino ad arrivare al tessuto infiammato
- integrine: mediano una maggiore adesione della cellula alla parete del vaso
- superfamiglia immunoglobuline
2. fase di attivazione
3. fase di arresto
4. fase di transmigrazione

Answer 84

A

Avvicinamento alla parete del vaso e rotolamento lungo la stessa, affinchè il leucocita possa sondare la zona e capire dove fermarsi; per questo le interazioni della cellula devono essere rapide on-off, e sono mediate dalle selectine. Ci sono vari tipi di selectine:
- P-selectine: sulle piastrine; si attivano in secondi, in quanto sono preformate all’interno dei corpi di Weiber-Palade,
- L-selectine: sui leucociti; espresse costitutivamente e rimosse velocemente al momento dell’attacco del leucocita,
- E-selectine: sull’endotelio; espressione indotta dopo ore da fattori infiammatori come citochine o altri fattori che indicano uno stress ai tessuti come i ROS, che indurranno un programma trascrizionale che porta alla traduzione di E-selectine.

Answer 85

A

Struttura: diversi tipi sono simili, con
- un’estremità N-terminale che sta fuori,
- un “dominio simile alla Lectina” (dominio Ca dipendente),
- un “dominio simile alla EGF”, una serie di sequenze che varia a seconda del tipo di selectina dette sequenze consenso,
- una porzione transmembrana e una coda C-terminale che media il signaling.
Ligando delle selectine:
- CD43
- CD44
- glicani che contengono tutti una sequenza di riconoscimento detta SLeX (Sialil-Lewis)
- prototipo è PSGL1(P-selectine glycoprotein ligand-1): forma legami detti catch-bond
- legami catch-bond: forza di legame aumenta quando aumenta lo stress indotto dal flusso sanguigno; se il flusso rallenta, la selectina si stacca, e andranno ad agire altre componenti che mediano il legame più stretto del leucocita con la parete del vaso perché in quel punto il leucocita deve andare ad agire ed extra-vasare

SIA ENDOTELIO CHE LEUCOCITA ESPRIMONO SELECTINE E LIGANDO

Answer 86

A

Ad azione delle Integrine
Cellula leucocitica trova sulla superficie i recettori chemiotattici a 7 domini transmembrana, e la loro stimolazione attiva la trasduzione del signaling delle integrine, che medieranno poi l’adesione.

Shift tra il binding con le selettine al legame con le integrine determina un progressivo rallentamento del tethering fino alla adesione completa

Answer 87

A

Ubiquitarie
Molecole attivabili
- Struttura: Eterodimeri con 1 catena alfa + 1 beta
- Funzione: ancoraggio cellule
- Attivazione: inside-out signaling bidirezionale (stimolazione sia dall’interno che dall’esterno della cellula => è combinazione di eventi)
- Ligando: CAM (cell adhesion molecules) della famiglia delle Ig
- ICAM
– VICAM
– PECAM
– dominio transmembrana + coda citoplasmatica che media il signaling + sequenze consenso extracellulari
- Prototipo legame: ICAM-1 e LFA-1
- Modifica all’attivabilità:
– Valenza: aumentata dal clustering di integrine (integrine che agiscono su stessa area)
– Affinità: modulata dalla conformazione dell’integrina. Il signaling inside out comporta una modifica conformazione della integrina da una forma a bassissima affinità, a una forma intermedia verso una forma ad altissima affinità completamente aperta. Responsabile di questo cambiamento conformazionale è l’interazione con molecole del
citoscheletro e il segnale che proviene dall’interno della cellula.

INTEGRINE SU LEUCOCITA & CAM SU ENDOTELIO

Answer 88

A

stadio steady dell’integrina: molecola inattiva & conformazione ripiegata
Segnale intracellulare attiva la prot. Talina
Interazione Integrina-talina
Dispiegamento integrina che si attiva
Integrina interagisce con MEC (segnale outside) che stabilizza l’attivazione
oppure
Ci sono segnali (dai Fattori di crescita) che favoriscono eventi che stimolano il cluster di integrine (importante per amplificazione del segnale e abbassamento soglia di attivazione cellula)

Answer 89

A

Piattaforma di signaling sulla membrana dove il segnale che arriva dall’esterno è convogliato e amplificato, permettteno il raggiungimento della soglia di attivazione della cellula + velocemente.

Molecole si muovono in membrana posizionandosi in aree di signaling a seconda del tipo di stimolazione che arriva

Answer 90

A

Mediatori chimici / chemotattici / citochine influiscono sui processi di adesione e migrazione dei leucociti modulando:
- Espressione in superficie cellulare di molecole preformate (azione di istamina / Trombina / PAF)
- sintesi de novo di molecole (TNF / IL-1)
- Avidità integrine (chemochine)

Answer 91

A

Insieme di rare patologie che sono a carico di questo meccanismo di adesione cellulare: difetti congeniti, geneticamente acquisiti, principalmente della immunità innata.
Insorgenza infantile
Incapacità di eliminare i patogeni nonostante siano funzionanti tutti i componenti cellulari del SI data l’impossibilità di raggiungere il sito di infezione
Tipologie:
- LAD2: deficit rolling (mancanza dell’enzima che
media il processo di
fucosilazione che comporta la mancanza dei ligandi delle selectine)(Fenotipo Bombay con ritardo mentale)
- LAD3: deficit attivazione integrine (mutazione del gene che codifica per la proteina Kindlin 3 che agisce a livello dell’apertura della integrina è mediata da Talin insieme ad altre proteine tra cui Kindlin. Un deficit di questa proteina induce una mancata o ridotta risposta al signaling di queste integrine causando quindi difetti nella fase di attivazione e di firm adhesion in cui sono coinvolte)
- LAD1: deficit adesione salda (no espressione integrine in leucociti)
Caratteristiche:
- ridotti rolling e migrazione
Trattamento:
- trapianto di midollo
- farmaci antinfiammatori
- prevenzione delle infiammazioni

Answer 92

A

Migrazione direzionale verso un gradiente di concentrzione di un agente biochimico definito chemioattraente

Answer 93

A

Esogeni: Lipidi con N-formil terminale di origine batterica
Endogeni: complemento / peptidi di fibrinogeno / leucotreni / chemochine

Answer 94

A

Piccole proteine con pattern conservato di cisteine
Legano:
- recettori chemotattici: mediano stimolazione su cellula target interagendo con 7 domini transmembrana accoppiati a prot. G
- glicosamminoglicani della MEC per che trattengono le chemochine in situ permettendo la formazione del gradiente chemotattico

Ciascuna chemochina può legare più recettori ma al contempo lo stesso recettore può legare più chemochine: è un sistema pleiotropico e ridondante.

Answer 95

A

CXC
CC
C
CX3C
+
Costitutive: prodotte a livello fisiologico in modo
costante (CXCL12 è l’esempio principale, prodotta costitutivamente, regola il trafficking dei neutrofili o dei progenitori dal midollo osseo)
Inducibili: si esprimono quando c’è un processo infiammatorio in atto, normalmente il loro trascritto viene mantenuto sotto controllo e iperespresso solo in caso di infiammazione. CCL2 e CXCL1 sono considerate le citochine proinfiammatorie per eccellenza.
Citochine sia costitutive, sia inducibili

Answer 96

A

ponte di glicosamminoglicano-chemochina-recettore chemotattico-cellula
Cloud model: + glicosamminoglicani trattengono cluster di chemochine

Leucocita attraverso interazione tra chemochine receptor e chemochine della matrice sceglie questo sito specifico per extravasare.

Answer 97

A

il recettore durante la migrazione normalmente è accoppiato alla proteina GI inibitoria
legame con la chemochina
l’eterodimero formato da G alfa, G beta e G gamma si scinde
la subunità G alfa inibisce l’attivazione dell’adenilato ciclasi, mantenendo bassi i livelli
di AMP ciclico nella cellula
G alfa attiva la via di segnalazione di Rho attivando la PI3 kinase
Porta alla produzione di effettori downstream che mediano apoptosi, migrazione, sopravvivenza, differenziamento. Questo sottolinea come le chemochine siano implicate
– nei processi infiammatori
– nei processi omeostatici di base.
Attraverso la via di RhoA si ha attivazione di Talin che permette attivazione integrine e salda adesione leucocita
integrina MAC1 lega ICAM1 nelle giunzioni o protrusioni cellula endoteliale. legame induce
– aumento intracellulare di Ca2+
– attivazione della MAPK e RHO GTPasi che stimolano la contrazione
Migrazione paracellulare favorita da espressione di PECAM1 e altre molecole di adesione (caderine). Legame con pecam fa inglobare ICAM1in vescicole che fondendosi formano canale per leucocita
Migrazione prosegue attraverso membrana basale tra periciti e MEC a bassa densità.

Answer 98

A

Raggiungimento e il mantenimento della polarità è fondamentale per la migrazione:
- Nel polo anteriore o leading age avrò tutti i recettori chemotattici
- Al polo posteriore o uropodo sarà presente un apparato locomotore propulsivo e integrine: le
integrine sono necessarie per fornire l’aggancio al trampolino di lancio per le cellule, il citoscheletro actinico si contrae e, sfruttando l’energia fornita dai mitocondri in loco consentirà il movimento.
Semplificando i leucociti sentono attraverso le integrine, contraggono attraverso il citoscheletro actinico e spingono grazie all’energia dei mitocondri.
l’estremità distale più assottigliata con l’apparato actomiosinico e al centro gli organelli vitali.

Answer 99

A

Virus mimano chemochine per attivare/inibire sistema => esistono
- recettori solubili virali
- chemochine virali che legano recettori di membrana dell’ospite;
- recettori virali che legano le chemochine dell’ospite;
Possono inserirsi nella membrana della cellula ospite e sfruttare le chemochine (necessarie per il movimento delle cellule) per portare le cellule infettate in altre sedi e con esse i virioni. Questo sistema viene utilizzato dal Citomegalovirus e da alcune forme di virus dell’epatite.

Answer 100

A

Immunodeficienxa in cui il recettore chemiotattico CXCR4 presenta una mutazione al C-terminale (porzione citoplasmatica che interagisce con prot. G)
Caratteristiche cliniche:
- Frequenti infezioni del tratto respiratorio
- Infezioni batteriche
- Infezioni da papillomavirus e verruche
- Neutropenia spinta risultante dalla mielocatessi ovvero ritenzione dei neutrofili nel midollo osseo causata da upregolazione di CXCR4 che porta neutrofili a spostarsi verso gradiente > di chemochine (in nicchia midollare dove ci sono suoi ligandi (CXCL12))
- Difetti nelle plasmacellule
- Ipogammaglobulinemia
Terapia:
- non c’è (anche se si potrebbero usare inibitori specifici per CXCR4)

Answer 101

A

Una cellula tumorale produce una serie di chemochine, le quali agiscono poi su subsets cellulari specifici. In questo modo, il tumore può controllare il reclutamento delle cellule nel sito tumorale stesso:
- Cellule con attività litica nei confronti dei tumori, come i linfociti citotossici;
- Cellule mieloidi soppressorie, che sopprimono la risposta immunitaria.
=> c’è controllo del bilanciamento tra cellule pro-tumorali e
cellule anti-tumorali.
Questo bilanciamento determina la
vincita o la sconfitta del sistema immunitario contro un
tumore, perché un sistema immunitario competente e
capace di agire elimina di fatto il tumore, sia nella sede primaria sia nelle metastasi (esempio di ciò: immunoterapia dei tumori).

Answer 102

A

Il tumore è una lesione estremamente complessa e piena di cellule non solo tumorali, ma anche appartenenti al sistema immunitario
Nell’immunoterapia dei tumori i linfociti, dopo essere stati attivati devono poter raggiungere il sito tumorale e questo può avvenire solo perché nel microambiente di quest’ultimo giungono anche cellule del sistema immunitario.
- Tumori freddi: poveri di cellule del SI
- Tumori caldi: ricchi di cellule del
sistema immunitario e cellule infiammatorie (=> tumori che secernono chemochine), perché essi derivano spesso come conseguenza di un’infiammazione cronica In questo modo, il tumore inizialmente è mantenuto sotto controllo, fintanto che esso non attiva la tolleranza immunologica, rendendo impossibile il suo contenimento al SI e generando metastasi.

Answer 103

A

Il tumore è una lesione estremamente complessa e piena di cellule non solo tumorali, ma anche appartenenti al sistema immunitario
Nell’immunoterapia dei tumori i linfociti, dopo essere stati attivati devono poter raggiungere il sito tumorale e questo può avvenire solo perché nel microambiente di quest’ultimo giungono anche cellule del sistema immunitario.
- Tumori freddi: poveri di cellule del SI
- Tumori caldi: ricchi di cellule del
sistema immunitario e cellule infiammatorie (=> tumori che secernono chemochine), perché essi derivano spesso come conseguenza di un’infiammazione cronica In questo modo, il tumore inizialmente è mantenuto sotto controllo, fintanto che esso non attiva la tolleranza immunologica, rendendo impossibile il suo contenimento al SI e generando metastasi

Answer 104

A

Fagocitosi (in fase cellulare dell’infiammazione)
1880 da Metchnikoff e Paul Ehrlich

Answer 105

A

Forma specializzata di endocitosi: capacità di una cellula di inglobare particelle solide dall’esterno e convogliarle verso i lisosomi.
- Spontanea
- Con aiuto di molecole specializzate che la favoriscono

Answer 106

A

Riconoscimento del patogeno ad opera di specifici recettori
Inizio di una via di segnalazione, la
cellula viene allertata dell’inizio di un processo specifico che porta all’inglobamento del patogeno
Formazione fagosoma (processo di ingestione)
Fagosoma, formato, si fonde con un lisosoma (processo di digestione): le proteine vengono degradate, vengono formati i peptidi che verranno posti nella tasca dell’MHC II per attivare:
- immunità adattativa
- la risposta infiammatoria, cioè la produzione di mediatori dell’infiammazione (ad esempio le chemochine o le citochine).

Answer 107

A

Professionisti: attivano risposta immunitaria.
– Neutrofili
– Cellule dendritiche - Monociti
– Macrofagi
Non professionisti: mantengono l’omeostasi tissutale (fungendo da agenti di difesa)
– Cellule epiteliali
– Fibroblasti

Answer 108

A

Con granuli (3 tipi diversi per morfologia, caratteristiche biochimiche, attività) che vengono liberati dopo il riconoscimento del patogeno per un’azione immediata
- primari: definiti anche azzurrofili, dalla colorazione che hanno, contengono:
– la mieloperossidasi : molecola che appartiene al sistema delle perossidoriduttasi, fondamentale nelle funzioni di peeling dei patogeni
– il lisozima: molecola ad attività battericida
- Secondari : chiamati anche granuli di gelatina. Queste proteine sono metallo proteasi (metallo proteasi 2, metallo proteasi 9), che tagliano e digeriscono soprattutto a livello di matrice extracellulare. Contengono collagenasi, gelatinasi, lactoferrina.
- Terziari

Answer 109

A

Rilasciati passivamente dalla cellule danneggiate
- Purine ed acido urico (rilasciate durante la necrosi). che interagiscono con recettori purinergici importanti nella degranulazione dei mastociti
- Heat-Shock proteins per
– l’attivazione delle cellule dendritiche,
– la regolazione dell’omeostasi proteica
– la sopravvivenza cellulare
- frammenti di acido ialuronico (attivano cellule dendritiche)
- proteasi lisosomiale rilasciata durante la necrosi

Answer 110

A

Patogen-Associated-Molecular-Patterns: motivi molecolari invariati espressi sulla superficie dei patogeni e riconosciuti da SI
Danger-Associated-Molecular-Patterns: prodotti da ospite durante infiammazione & da eliminare velocemente

Answer 111

A

Prodotti attivamente dalle cellule
- ROS: rilasciati da neutrofili e passivamente dalle cellule danneggiate
– bassi livelli di ROS sono fisiologici e fungono da signaling
– alti livelli di ROS portano danni cellulari con formazione di DAMPs
- Calcio: livelli costanti sotto un certo valore sono fondamentali per processi fisiologici
– Calcium overload porta amorte cellulare

Answer 112

A

Molecola LPS (famiglia dei liposaccaridi & delle endotossine)
Componenti parete battri Gram + e - (es. peptidoglicani)

Answer 113

A

Struttura:
– Antigen: costituito da una catena
polisaccaridica
– Cuore polisaccaridico
– Porzione lipid A, idrofobica e costituisce realmente il cuore di questa molecola, ed è ciò che la fa diventare una endotossina. Contiene delle catene di acidi grassi, che le conferiscono il carattere idrofobico, e una porzione polisaccaridica.

Answer 114

A

PRR (pattern recognition receptors)
Su leucociti
Permettono riconoscimento dei target dopo che leucocita è migrato nel tessuto:
– patogeni
– frammenti di cellule da rimuovere con fagocitosi
3 classi (possono essercene + tipi su 1 cellula):
– Recettori a 7 anse transmembrana, che riconoscono chemochine, mediatori lipidici e altre molecole e
attivano principalmente l”adesione e la chemiotassi;
– Recettori per il mannosio, che si attivano in caso di infiammazione settica, poiché riconoscono il mannosio
che è uno zucchero tipico dei batteri, innescando tipicamente la fagocitosi;
– Recettori Toll-like e NOD-like, che riconoscono varie componenti microbiche o di cellule morte o danneggiate. Il loro effetto è in genere quello di portare alla produzione e al rilascio di fattori pro-infiammatori, amplificando e potenziando la risposta infiammatoria.
suddivisione per caratteristiche
– Secreti
– Su membrana plasmatica
– Intracellulari

Answer 115

A

Recettori solubili del siero associati alle mucose che spesso si uniscono a formare oligomeri: trimeri che si associano a formare struttura a tulipano o a croce
- Struttura:
– all’N- terminale una tripla elica collagenosa (collagen domain),
– poi una struttura elicoidale di collegamento a coiled coil,
– al C-terminale hanno un dominio tipo lectina o un dominio di riconoscimento dei carboidrati.
- Funzioni fisiologiche:
– risposta legata allo sviluppo (quindi morfogenesi, angiogenesi),
– processi di coagulazione
– fibrinolisi,
– difesa (attivazione del complemento, formazione del complesso MAC, opsonizzazione e fagocitosi, agglutinazione per facilitare fagocitosi)
– fenomeni patologici.

Answer 116

A

Proteine di fase acuta (=> molecole infiammatorie): recettori isolubili
PTX3 è la principale (coinvolta in infiammazione e tumorigenesi)
Formano complessi pentamerici a forma di disco
- Classificazione:
– Lunghe (es. PTX3)
– Corte (es. PCR e SAP che stabilizza la proteina amiloide)

Answer 117

A

Pentrassina corta
Prodotta da fegato durante infiammazione
Attiva fagociti e polarizza macrofagi

Answer 118

A

Prodotta in tessuti extraepatici
- è stata usata come target per trattare alcune neoplasie
- studiata molto nel Covid: in pazienti con una sintomatologia molto grave e quindi con un outcome clinico negativo, sono stati trovati alti livelli circolanti di pentrassine. Questo è importante perché risultava necessario ricercare dei biomarcatori di malattia, per esempio alti livelli di pentrassina correlano con un certo tipo di infiltrato infiammatorio e con la necessità di spegnere l’infiammazione. Molti pazienti, infatti, pur avendo una sintomatologia simile, potevano avere parametri molto diversi

Answer 119

A

Recettore di membrana riconoscono la sequenza formil-
metionina – leucina – fenilalanina. Sono peptidi tipici di batteri e dei mitocondri.
Il sistema immunitario così li riconosce come tali e li digerisce. Alcuni di questi recettori riconoscono alcune proteine di fase acuta come le pentrassine.

Answer 120

A

Ogni recettore lega adattori cellulari, con ancorate altre proteine e
questo permette la cascata
trasduzionale
=> produzione di
citochine proinfiammatorie,
soprattutto
- TNF (tumor necrosis
factor)
- IL-6,
- chemochine.
Tra gli adattatori più importanti da
ricordare ci sono MyD88 e TRIF.
Vengono poi reclutate delle
molecole che fungono da trasduttori ed effettori tra cui NFkB (per stimolazione cellula a produrre citochine pro-inf e chemochine per far arrivare mediatori infiammazione)

IMMAGINE PAG.77

Answer 121

A

x rimozione materiale potenzialmente pericoloso (es LDL ossidate nei vasi)
- 12 classi
- inducono risposta immunitaria

Answer 122

A

A seconda del pattern molecolare e del ligando che interagisce anche con lo stesso recettore vengono mediati pathway diversi a valle

Answer 123

A

Prototipo: NODs
- NLR (nod-like-receptors)
– NOD (Nucleotide-binding Oligomerization Domain)
– NLRP (Nucleotide-binding oligomerization domain, Leucine rich Repeat and Pyrin domain
containing)
- RIG-like
22 prot.
Struttura: suddivide in 4 classi con diverso dominio effettore all’N-terminale che modula l’attività del recettore:
- CARDs (caspase-recruitment domain)
- PYDs (Pyrin Domains)
- BIR (Baculoviral inhibitor of apoptosis repeat domains)
- AD (transactivator domain)

Answer 124

A

NLRC –> NODs (CARD): reclutamento caspasi
NLRP –> NALPs (PYR): attiva l’inflammasoma e ne può far parte
NLRB (BIR+BIR+BIR)
NLRA (CARD+AD)

Answer 125

A

Piattaforma molecolare che determina l’attivazione della caspasi 1 (infiammatoria) e favorisce il processamento di pro IL-1β (inattiva) a IL-1β, la quale viene rilasciata ed è un potente agente infiammatorio.
Componenti si autoassemblano a formare un complesso

Answer 126

A

NLRP3
NLRP4
AIM2

Answer 127

A

Assemblaggio stimolato e inibito attraverso modifiche post-traduzionali che modificano affinità prot per substrati:
- Stimolazione (dopo incontro con DAMP intracellulari o extracellulari.):
– fosforilazioni
– ubiquitinazione
- Inibizione (dopo segnali extracellulari da PGE2 (prostaglandine), Acidi biliari, Dopamina):
– sumoilazione

Sequenze NACHT dei NOD contribuisce a mantenere l’inflammasoma in stato di quiescenza => regolazione autonoma & nella fase di attivzione interagisce con sequenza LRR

Answer 128

A

normalmente spento (self-repressing)
1. Priming: dato da PAMPs, in seguito a traslocazione nucleare di NF-kB si assiste ad una upregolazione trascrizionale dei componenti dell’inflammasoma. Viene aumentata la produzione dei domini dell’inflammasoma e di pro IL-1β e in generale di tutte le componenti che serviranno per il secondo step.
2. Activation: PAMP o DAMP attivano signaling:
– K+,
– flusso di Ca2+,
– rottura lisosomiale,
– ROS,
– la rilocalizzazione della cardiolipina verso l’esterno membrana mitocondriale
– rilascio di DNA mitocondriale ossidato,
– efflusso di Cl-
virus a RNA attivano NLRP3 attraverso la proteina di segnalazione antivirale mitocondriale (MAVS, mitochondrial antiviral signalling proteins) sulla membrana esterna mitocondriale. Viene attivata la caspasi-1 che attiva IL-1β e la gasdermina

Answer 129

A

Molecola attivata dall’inflammasoma
Trimerizza e si inserisce nelle membrane per facilitare la secrezione di IL1beta e IL18 che portano a piroptosi (morte programmata di tipo infiammatorio)

Answer 130

A

In risposta al sensing di LPS citosolico
Attiva le caspasi -4, -5, -11
Porta a clivazione ed ativazione gasdermina e piroptosi
A volte converge con via canonica

Answer 131

A

Evento di morte cellulare determinato da cascata di segnalazione (come apoptosi) in una cellula infiammata (che produce citochine pro-infiammatorie) e che porta a risposte pro-infiammatorie (da liberazione DAMPs) per mezzo di CATENA DI EVENTI RIGIDAMENTE CONTROLLATI

Answer 132

A

Caratteristiche:
- dominio elicasico
- dominio di reclutamento delle caspasi
Ligandi RIG1: ssRNA virali
Ligandi MDA5: dsRnA virali
Processo:
1. Il virus entra nella cellula, o per endocitosi o per fusione con la membrana cellulare a seconda del tipo di virus, e rilascia all’interno il suo materiale genetico;
2. I recettori RIG1 si legano all’RNA virale;
3. Il complesso così formato si lega alle MAVS all’interno del mitocondrio attivando una cascata del segnale importantissima che prevede l’attivazione di RIP1 e FADD che termina nell’attivazione di NFkB;
4. NF-kB essendo un fattore di trascrizione va nel nucleo e promuove la trascrizione di geni proinfiammatori come quelli codificanti citochine.

Answer 133

A

Linfociti
Un linfocita T naïve che ha conosciuto l’antigene e si deve attivare: l’attivazione avviene in seguito ad una serie di cascate trascrizionali che portano il linfocita T immaturo a maturare in TH1, TH2, TH17 Teffector cell; in realtà la polarizzazione delle cellule e il loro passaggio ad uno stato attivato da uno stato quiescente è fortemente basato sul metabolismo che hanno.
=> metabolismo sarà rallentato con cellula quiescente, spinto con cellula attivata e in veloce replicazione
Switch fra glicolisi (met lento) e fosforilazione ossidativa (met. veloce) differenzia linfocita
Macrofagi
La polarizzazione è spinta da citohine & switch metabolico
M1: metabolismo glicolitico (poco ATP velocemente)
M2: metabolismo fosforilativo

METABOLISMO GUIDA GLI EVENTI DI POLARIZZAZIONE

Answer 134

A

Processo fisiologico che favorisce la fagocitosi evitando meccanimi patogeni per evadere al SI
Mediato da opsonine
FAGOCITOSI PUO’ AVVENIRE SENZA OPSONIZZAZIONE

Answer 135

A

Anticorpi: sono le opsonine per eccellenza, perché legano con la porzione Fab il patogeno, mentre lasciano libera la porzione Fc. Tale porzione sarà poi riconosciuta da cellule come neutrofili, monociti, linfociti NK, mastociti che presentano il corrispondente recettore di riconoscimento.
Frammenti della proteina C3, che fa parte del complemento

Answer 136

A

induce la fusione dei granuli con il fagosoma
causa l’assemblaggio della NADPH-ossidasi
promuove la trascrizione genica di geni pro-infiammatori, per disintegrare il patogeno

Answer 137

A

I classe: enzimi contenuti nei granuli primari (lisosomi contenenti defensine e proteasi) e secondari (contenenti lisozima e proteine chelanti cofattori batterici)
II classe: meccanismi ossidativi ad opera di NADPH-ossidasi che riduce l’O2 ad anione superossido (granuli specifici)
fagocitosi

Answer 138

A

Insieme di molecole (perlopiù enzimi contenuti nei lisosomi) che uccidono il patogeno.
- lisozima: scinde il legame tra l’acido N-acetil-muramico e la N-acetil-glucosammina presenti nella parete dei batteri (tra cui il lisozima M, marcatore di macrofagi e cellule leucocitarie).
- BPIP (bacterial permeability increasing protein): permeabilizza la membrana esterna dei batteri gram- defensine: piccole proteine ad azione citotossica
- lattoferrina: sottrae il ferro, importante per la crescita di molti batteri
- proteasi: fosfolipasi che si attivano con il pH acido dei lisosomi

Answer 139

A

Sono meccanismi che richiedono il consumo di ossigeno indipendentemente dalla catena respiratoria mitocondriale e che portano alla sintesi di una serie di composti molto reattivi per effettuare il cosiddetto burst ossidativo (solo in cellule adibite ad eliminazione patogeni):
- Anione Superossido (O2-)
- Perossido di Idrogeno (H2O2)
- Ipoclorito (HOCl)
- Radicale Ossidrile (OH∙)
- Ossido di Azoto (NO)

Composti necessari per reazioni catalizzate da NADPH ossidasi (ridurre O molecolare): complesso è attivato da PAMPs e costituito da prot dette Phox (phagocyte oxidase):
- 2 costitutive della membrana
- 3 reclutate da citosol
Attivazione NADPH ossidasi:
1. riduzione dell’ossigeno molecolare (O2) ad anione superossido(O2-) sfruttando un gradiente di elettroni forniti da NADPH

Reazione di Heber-Weiss: formazione acqua ossigenata (più stabile) che serve da fonte di radicali per uccisione patogeno

Mieloperossidasi (in isosomi) usa H2O2 per produzione Acido ipocloroso eper Killing patogeni con alogenazione

Answer 140

A

Di diversa natura in base a
- popolazione cellulare da cui nascono
- natura chimica
- tempo in cui sono rilasciati
- Caratteristiche comuni:
– responsabili di eventi vascolari e tissutali tipici dell’infiammazione acuta;
– legano direttamente un recettore;
– hanno emivita breve: ciò è fondamentale dato che si tratta di sostanze potenzialmente pericolose la cui attività prolungata senza controllo potrebbe creare danni ai tessuti circostanti;
- Azione su target:
– diretta
– con rilascio di mediatori secondari che agiscono in sinergia o in antagonismo con primo mediatore
- Produzione:
– Epatica & endoteliale
– Preformati e in granuli
– sintetizzati de novo
- Classificazione:
– non proteici: amine vasoattive (istamina e serotonina), derivati gassosi (ossido nitrico), derivati dei fosfolipidi di membrana: (acido arachidonico e fattore attivante le piastrine);
– Proteici: chemochine, citochine, DAMPs, mediatori di origine plasmatica (complemento e coagulazione), o molecole endogene che riconoscono elementi dell’immunità innata.

Answer 141

A

Molecole prodotte e rilasciate dalle cellule del sistema immunitario.
- Mastociti e dai basofili producono istamina
- piastrine producono serotonina. Preformate e perciò intervengono molto precocemente inducendo vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare.

istamina
serotonina

Answer 142

A

Derivata da aa istidina
in alte concentrazioni in granuli basofili e mastociti
azione in microcircolo
ruolo di risposta allergica (responsabile della triplice risposta di Lewis)
ruolo infiammatorio con attivazione delle e-caderine
recettori a 7 domini transmembrana GPCR di tipo 1-4
– H1 accoppiato a Gq induce aumento della concentrazione di Ca e media controllo del muscolo liscio, l’aumento della permeabilità capillare e la vasodilatazione (target per farmaci contro allergie);
– H2 accoppiato a Gs coinvolto nella secrezione gastrica e determina l’aumento del cAMP (target per farmaci che riducono secrezione gastrica);
– H3 accoppiato a Gi determina l’abbassamento della quantità di cAMP, dato che Gi inibisce l’adelnilato ciclasi nel sistema nervoso centrale (target farmaci per trattare condizioni neurodegenerative);
– H4 accoppiato a Gi è presente sui leucociti e regola la risposta immunitaria.
inibita mediante distruzione da
– deaminossidasi DAO
– istaminametiltransferasi HNMT

Answer 143

A

5-idrossitriptamina (5HT)
- Derivata dal triptofano
- Sito produzione
– cellule enterocromaffini della mucosa gastrica
– piastrine (che la rilasciano poi nella sede del danno)
– cervello
- Effetti simili a istamina MA azione prevalentemente a livello neuronale
– Ha un ruolo nella mediazione e percezione del dolore
– In caso di squilibri provoca disturbi psichici, come il bipolarismo
– Se carente causa fenomeni neurologici psichiatrici, tra cui: ansia, atteggiamento maniacale, mania di controllo, disturbo ossessivo-compulsivo.

Answer 144

A

Porta alla produzione di cGMP che attiva la protein-chinasi G (PKG) che porta al rilassamento muscolo, regolare espressione di fattori di trascrizione. Riducendo la concentrazione intracellulare di Ca e attivando la myosin-like chain fosfatasi che media il rilassamento del muscolo. Essa lo fa contrastando la myosin-like chain chinasi che aggiungerebbe il gruppo fosfato a miosina; al contrario, la fosfatasi promuove la defosforilazione della miosina.

Answer 145

A

Derivati da fosfolipidi di membrana
Detti autacoidi, cioè ormoni locali.
Sono stimolati dalla sollecitazione di citochine che inducono l’espressione di specifici enzimi.

Answer 146

A

Acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio, che viene introdotto con la dieta o prodotto convertendo l’acido linoleico.
È un substrato per la formazione di
- eicosanoidi,
– prostanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani) e
– leucotrieni.
La formazione delle diverse famiglie dipende dall’attività di enzimi diversi:
- Fosfolipasi A2: è il primo enzima che interviene, andando a liberare l’acido arachidonico dalla membrana;
- Cicloossigenasi 1 e 2: dall’acido arachidonico producono i prostanoidi
- 5-Lipoossigenasi: dall’acido arachidonico produce i leucotrieni.
Tutti i derivati dell’acido arachidonico hanno effetti diversi a livello vascolare ed infiammatorio.

Answer 147

A

Radicale Liposolubile => instabile & diffonde attraverso le membrane
- Emivita breve
Produzione
- a partire da arginina metabolizzata da:
– NOS + tetraidrobiopterina: grazie a NADPH e O2 producendo citrullina + NO + NAD + H2O (esistono iNOS (tipo 2) / nNOS Ca dipendente (tipo 1) + eNOS Ca dipendente (tipo 3))
– Arginasi: da arginina ed acqua produce ornitina e urea
Sito produzione
- cellule endoteliali
- macrofagi
- Ruolo
– principale bersaglio sono le cellule del tessuto muscolare, in cui induce la produzione di cGMP che ne determina il rilassamento.
– nitrosilazione (si attacca a prot reversibilmente determinando signaling)
– induce aggregazione piastrinica
– funzione antimicrobica
– vasodilatatore
- Vie metaboliche
– Reazione coupling: in situazione regolare di equilibrio, l’ossido nitrico sintasi produce la citrullina e
l’ossido nitrico.
– Reazione di uncoupling: in situazioni di carenza di arginina o BH4 avviene una reazione non ottimale,
in cui viene prodotto ossido nitrico e radicale ossidrile, che unendosi formano ONOO- (perossinitrito), uno ione molto forte e pericoloso. (Questo avviene, ad esempio, nel microambiente tumorale, in cui le cellule prendono tutti gli aminoacidi dell’ambiente; quindi la produzione di perossinitriti e radicali liberi è elevatissima.). Determina la nitrazione (irreversibile) che porta a danno DNA e killing cellulare

Answer 148

A

Acido grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio, che viene introdotto con la dieta o prodotto convertendo l’acido linoleico.
È un substrato per la formazione di
- eicosanoidi,
– prostanoidi (prostaglandine, prostacicline, trombossani) e
– leucotrieni.
La formazione delle diverse famiglie dipende dall’attività di enzimi diversi:
- Fosfolipasi A2: è il primo enzima che interviene, andando a liberare l’acido arachidonico dalla membrana;
- Cicloossigenasi 1 e 2: dall’acido arachidonico producono i prostanoidi
- 5-Lipoossigenasi: dall’acido arachidonico produce i leucotrieni.
Tutti i derivati dell’acido arachidonico hanno effetti diversi a livello vascolare ed infiammatorio.

Answer 149

A

Prodotti in:
– cellule endoteliali
– piastrine
– cellule del sistema immunitario (in
prevalenza)
Prodotti da enzimi con stesso ruolo ma stimoli diversi:
– COX-1 (costitutiva)
– COX-2 (inducibile)
Meccanismi d’azione: agiscono su recettori a 7 domini transmembrana accoppiati a classi diverse di proteine G: GαS, GαI, GαQ => a seconda del tipo di proteine G che accoppiano, i recettori attivano un signaling a valle
– fosfolipasi C
– dell’adenilato ciclasi con aumento o diminuzione del cAMP e del Ca.
L’effetto dei mediatori lipidici è modulato da
– espressione del recettore su un tipo cellulare
– tipo di GPCR

Answer 150

A

costitutiva
produce preferenzialmente TXA
ruolo nei processi omeostatici:
– mantiene piastrine disaggregate (ruolo antitrombotico)
– aiuta produzione di muco in TGI (buffer)

Answer 151

A

inducibile da citochine / chemochine / GF / altri mediatori infiammatori
produce preferenzialmente PGI

Answer 152

A

Obiettivo: diminuire rilascio di mediatori dell’infiammazione
Azione a diversi livelli
- Glucocorticoidi: blocco upstream della fosfolipasi A2 => blocco sintesi tutti mediatori
- FANS e inibitori selettivi della COX-2: bloccano COX
- inibitori della 5-lipossigenasi (zileutina x asma): bloccano lipossigenasi
- blocco a valle degli effetti

Answer 153

A

Dopo l’interazione il recettore traslocano dal citoplasma al nucleo dove:
- Attuano il processo di trans-attivazione: verranno trascritti dei geni codificanti per mediatori ANTInfiammatori ad esempio SLPI (annexin-1, secretory leukoprotease inhibitor) o IL-10 o l’inibitore di NF-kB
- Attuano il processo di trans-repressione: repressione trascrizione di geni infiammatori in particolare NF-kB che è un fattore di trascrizione coinvolto nei processi infiammatori. Il glucocorticoide “spegne” la trascrizione dei geni downstream a NF-kB o altri fattori di trascrizione infiammatori, attraverso la regolazione delle deacetilasi istoniche (modifiche istoniche modulano la trascrizione genica)

Glucocorticoidi sintetici diminuiscono rilascio di annessina 1 => diminuzione risposta immunitaria adattativa
Glucocorticoidi endogeni aumentano produzione di annessina 1 con effetto sui leucociti => diminuzione risposta immunitaria innata

Answer 154

A

inibitori delle COX
usati come prima linea terapeutica
Effetti:
- antinfiammatorio
- Antipiretico
- Analgesico: prostaglandine aumentano sensibilità recettori periferici di dolore a stimoli meccanici o fisici
Principale: aspirina o acido acetilsialico
Effetti collaterali dati da blocco COX1 e 2 (blocco anche di mantenimento condizioni omeostatiche):
- diminuzione secrezione di muco da mucosa gastrica
- diminuzione effetto antitrombotico

Answer 155

A

Non usati come prima linea terapeutica
Danno problemi in quanto sbilanciano la produzione verso i TXA che mediano vasocostrizione => aggregazione piastrinica

Answer 156

A

Origine fosfolipidica e derivante dal plasmalogeno:
- fosfolipide etere (testa polare=colina in posizione C1)
- substrato della fosfolipasi A2 che agisce su legame C2 glicerolo mettendo -OH & forma Liso-PAF
Ruolo diverso a seconda di quale cellula lo produce:
- aggregante piastrinico quando rilasciato dai basofoli stimolati
- vasocostrizione
- broncocostrizione
- pro-infiammatoria
Recettore: GPCR diverso a seconda prot G accoppiata
- con Gi si ha blocco cAMP
- con Gq si attiva fosfolipasi C che libera IP3 + diacilglicerolo e attiva pathway liberazione Ca
- attiva leucociti
- promuove
– chemiotassi,
– aggregazione piastrine,
– adesione cellulare,
– generazione di ROS,
– angiogenesi,
– attivazione d iMAPK
- induce espressione
– COX-2
– iNOS
– IL-6
– metallo-proteinasi e inibitori delle metallo-proteasi

Answer 157

A

Si presentano come proteine molto piccole (spesso 10-30 kDa);
Hanno effetti pleiotropici perché agiscono su diversi tipi cellulari;
Sono ridondanti e possono influenzare, con un effetto a cascata, la sintesi di più citochine;
Sono multifunzionali a seconda del tipo cellulare, del contesto e della quantità con cui vengono
prodotte (la concentrazione ematica è un parametro importante);
La produzione deve essere di breve durata ed estremamente controllata;
L’effetto può essere autocrino, paracrino ed endocrino

Answer 158

A

Infiammatorie
Immunologiche
Angiogenetiche/fibrogenetiche
Antinfiammatorie
Fattori di crescita

Answer 159

A

Primarie: immediatamente prodotte in risposta a stimolo infiammatorio
– TNF
– IL-1
– IL-2
Secondarie: prodotte dopo

Answer 160

A

Inizialmente prodotto come omotrimero associato alla Membr. Plasm.
Clivage in risposta a stimoli infiammatori con TACE (taglia)
Rilasciato mediante processo di Shredding (tipico di citochine inattive ma pronte all’uso)
Tipologie:
- TNF-𝛼 : media l’infiammazione.
- TNF-𝛽 : ha un ruolo nell’organizzazione delle strutture linfoidi. Se ne parla perché ha a che fare con il TLS (oncoematologia): strutture simil-follicolari che si formano nei tumori; si pensa che la loro formazione abbia un collegamento con la prognosi del tumore.
Recettori (della classe dei recettori di morte che attivano le caspasi):
- TNF-R tipo I: E’un recettore con domini di morte FADD che segnala l’apoptosi. Espresso in tutti i tessuti ed è il recettore cardine per il TNF- 𝛼.
- TNF-R tipo II: segnala l’infiammazione. Espresso maggiormente nelle cellule del sistema immunitario
ed è in grado di legare sia il TNF- 𝛼 sia il TNF-𝛽.

Answer 161

A

Si induce cross-linking di tre recettori sulla membrana che si avvicinano ed epongono dominio “di morte”
TRAF lega dominio di morte e attiva signaling mediato da chinasi
Signaling finisce su pathway NF-kB e AP-1 (TF pro-infiammatori)

Fondamentale anche nella cachessia

Answer 162

A

Prodotta in seguito a stimoli infiammatori attraverso un processamento di un precursore inattivo
Tipi:
- IL-1𝛼: codificata cellule epiteliali
- IL-1𝛽: codificata da fagociti
Recettore
- famglia di IL-1R/TLR.
Signaling:
- recettore si deve associare a IL-1RAcP
- A valle della via di segnalazione c’è NF-kB.
Molecole in competizione:
- molecola IL-1Ra (ligando naturale del recettore di IL-1 e quindi
funziona in competizione con IL-1). Questa molecola serve per contrastare l’azione infiammatoria potente dell’IL-1, e quindi autoregolare l’infiammazione.

Answer 163

A

Azione quando c’è bassa concentrazione
- Fagociti
– Aumento delle capacità adesive
– Aumento dell’attività fagocitica
– Aumento delle capacità citotossiche
- Endotelio vascolare
– Induzione di PGE2 e NO
– Induzione di chemochine e molecole di adesione
- Tessuti mesenchimali
– Induzione di metalloproteasi

Answer 164

A

Produzione nei fagociti indotta da IL-1 e TNF
Recettore:
- si forma attraverso l’eterotrimero formato da IL-6Ra e due subunità accessorie dette gp130 necessarie per innescare signaling
Signaling:
- classico (o in cis): se IL-6 si attacca direttamente al recettore
- in trans: se la cellula non esprime il recettore IL-6Ra ma esprime gp30. IL-6 lega un recettore soluble extracellulare che contatta poi gp30 presente sulla membrana cellulare

Answer 165

A

Rilasciato da neuroni sensoriali (contribuisce a trasmissione dolore) e cellule infiammatorie
Induce effetti pro-infiammatori su cellule endoteliali ed immunitarie e svolge ruolo importante in malattie infiammatorie del TGI e del sistema muscoloscheletrico

Answer 166

A

chinine
complemento
fibrinopeptidi

Answer 167

A

Peptidi vasoattivi
Derivano dai chininogeni grazie ad enzima detto callicreina (serinproteasi) che
- produce bradichinina
- converte il plasminogeno in plasmina
Attivazione enzime:
1. fattore XII attivato da superficie carica negativamente
2. Conversione precallicreina in callicreina attivata
3. conversione HMW-chininogeno in bradichinina
4. inattivazione con chininasi
Recettore: a 7 domini transmembrana
Effetto: aumento concentrazione Ca2+
Disattivazione: chininasi che la degrada

Answer 168

A

Proteasi attivata da XII
Azioni
- cascata delle chinine (agisce su chininogeno circolante generando chinine vasoattive) per processo infiammatorio
- attivazione plasminogeno circolante convertendolo in plasmina (sistema fibrinolitico)

Answer 169

A

Sistema immunità innata contro batteri (no virus)
Azione complementare ad anticorpi
Composizione:
- circa 20 proteine plasmatiche
Funzioni:
- reclutamento cellule infiammatorie
- aumento opsonizzazione patogeni
- induzione lisi batteri
- azione antivirale
Meccanismo a cascata di amplificazione proteolitica composto da 3 vie che hanno stimolazioni differenti (classica, alternativa, della lectina) che convergono nell’azione della C3 convertasi
Scopo:
- formare il MAC: poro che si insinua nella membrana del patogeno e lo porta a llisi

RIPASSO DA IMMUNOLOGIA!!!!!!!

Answer 170

A

Necessaria per formazione trombina da protrombina (che porta a coagulazione sangue)
Via intrinseca (coinvolgimento di soli fattori tissutali)
+
Via estrinseca (coinvolgimento di fattori tissutali + plasmatici)
Via comune

Answer 171

A

Attivazione XII stimolata da
– collagene / membrana basale / piastrine attivate (Sistema Plasmatico Attivato da Contatto o SPAC = attivato da contatto tra membrana basale vaso e collagene Tessuto connettivo => da danno endoteliale)
– cofattore: chininogeno ad alto peso molecolare / enzima callicreina
XIIa agisce in via intrinseca coagulazione & cascata delle chinine
XIIa attiva XI
XIa attiva IX (cofattore= calcio)
IXa attiva X (cofattore=calcio / VIIIa / fosfolipidi)

Answer 172

A

Attivazione VII mediata da
– tromboplastina tissutale (fattore III o CD1423)
VIIa attiva X

Answer 173

A

Glicoproteina presente in
- tessuto subendoteliale
- piastrine
- leucociti
Taglia fattore VII della via estrinseca

Answer 174

A

Xa attiva II (protrombina)
– cofattori: Ca2+ / fattore Va / fosfolipidi
II (trombina) attiva il fibrinogeno convertendolo in fibrina

Answer 175

A

Zimogeno plasmatico ad azione proteasica
Struttura: catena pesante + catena leggera con dominio proteasico
Azioni
- converte la procallicreina in callicreina => connette cascata coagulazione & processo oniammatorio & sistema fibrinolitico

Answer 176

A

Proteasi che circola inattiva (plasminogeno)
Azioni:
- digestione fibrina staccandone i frammenti detti fibrinopeptidi
- agisce su C3 complemento originando C3a => infiammazione con danno endoteliale attiva coagulazione e coagulazione produce mediatori che sostengono infiammazione

Answer 177

A

Proteasi
Azione
- cliva X attivandolo => p.te cascata coagulazione che produce fibrina
- favorisce adesione leucocitaria
- favorisce proliferazione fibroblasti
Recettore:
- PAR-2: GPCR attivato da proteasi
– Media degli effetti target della trombina stessa.

Answer 178

A

Produce tappo su cui si depositano gli eritrociti per dare il coagulo definitivo

Answer 179

A

Attivato da proteasi,
Parte dei GPCR,
4 tipi di PAR
Dopo innesco dell’evento infiammatorio i ligandi che possono interagire con i recettori PAR sono diversi,
- Trombina,
- la Tripsina,
- la Triptasi,
- Fattore VIIa
- Fattore Xa
Sede effetti: diversi apparati (respiratorio, cardiocircolatorio e sul SNC)
Effetti che si riscontrano a seguito dell’attivazione:
- Sull’endotelio: Rilascio di mediatori infiammatori, favoriscono il reclutamento leucocitario, promuovono la riparazione e il rimodellamento tissutale mobilizzando le piastrine;
- Sulle cellule del sistema immunitario: reclutamento leucocitario e rilascio di
mediatori dell’infiammazione;
- Sui Fibroblasti: Riparazione e rimodellamento tissutale, Rilascio di
mediatori dell’infiammazione;
- Sui Neuroni Sensoriali afferenti: Iperalgesia dovuta ad attivazione della
nocicezione.

Answer 180

A

Dati da MODERATE concentrazioni di IL-1 e TNF
- Coinvolgimento maggiore di:
–Fegato: Incremento nella produzione di proteine di fase acuta (es. IL-6), incremento della VES (velocità di eritrosedimentazione) ed attivazione della gluconeogenesi;
– Midollo Osseo: Proliferazione dei precursori emopoietici e conseguente leucocitosi;
– SNC: Induzione di stati come febbre, sonnolenza, anoressia (Mancanza persistente di appetito, talvolta con disgusto per i cibi), astenia ed attivazione dell’asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene;
– Sistema Immunitario: Innesco della risposta adattativa (proliferazione di linfociti B, T ed NK).
- Coinvolgimento minore di:
– Cuore: Inibizione della contrattilità;
– Muscolo Scheletrico: Aumento del catabolismo proteico e mialgie;
– Apparato Endocrino: Aumento delle concentrazioni di ormoni quali catecolamine ed ormoni tiroidei;
– Quadro Elettrolitico: Aumento di cationi come il rame (Cu) e contemporanea diminuzione di altri ioni positivi come Ferro e Zinco (Fe e Zn).
- Leucocitosi
- Febbre

Answer 181

A

Aumento del numero di leucociti/globuli bianchi circolanti, che è correlato a due ragioni fondamentali:
- Rilascio dei precursori leucocitari dal midollo osseo.
- Proliferazione dei precursori leucocitari ed aumento del tasso oltre i valori normali (4.000-11.000/mm^3).
Funzione: aumentare effettori cellulari a disposizione.
Fattori che inducono leucocitosi:
- fattori trofici (growth factors GF),
- numerose interleuchine
- chemochine (es. CXCL12, SCF per i neutrofili).
Tipologie di leucocitosi (in base al tipo cellulare che si espande):
- Leucopenia: termine opposto a quello di
leucocitosi e condizione caratterizzata da una riduzione della conta dei leucociti circolanti;
- Neutrofilia: Leucocitosi dei neutrofili e caratteristica delle angioflogosi e del quadro dell’infiammazione acuta;
- Eosinofilia: Leucocitosi degli eosinofili e condizione tipica delle infezioni parassitarie o delle flogosi allergiche;
- Basofilia: Condizione rara (leucemia mieloide cronica, malattie mieloproliferative);
- Monocitosi: Aumento della conta dei monociti e caratteristica di alcune infezioni croniche
(tubercolosi, sifilide, brucellosi) e durante la convalescenza;
- Linfocitosi: Aumento della conta dei leucociti agranulociti linfocitari, è tipica di alcune infezioni croniche (pertosse) e durante la convalescenza. La leucocitosi linfo-monocitaria è classicamente associabile ad una istoflogosi ed infiammazione cronica.

Answer 182

A

Tutti hanno effetti su cellule emopoietiche perché
- raggiungono il midollo dal sito infiammato
- vengono prodotti direttamente in sede midollare quando altri mediatori ne stimolano la produzione.
Esempi:
- fattori stimolanti delle colonie come M-CSF, G-CSF e CM-CSF (questi incrementano la conta dei neutrofili, dei macrofagi, degli eosinofili e dei monociti),
- eritropoietina (aumenta gli eritrociti),
- SCF (Stem-Cell-Factor che incrementa le cellule staminali pluripotenti e diversi progenitori cellulari),
- trombopoietina,
- interleuchine varie dalla 2 alla 7 (anche IL-6 che promuove attivazione e proliferazione di cellule T, B e monociti)
- IL-11.

Answer 183

A

Si ha:
1. leucocitosi
2. febbre
3. produzione di proteine di fase acuta
- Quando infiammazione è in fase acuta ed esponenziale
- In risposta a stimolazione citochine

Answer 184

A

Proteine che aumentano:
- PCR, proteina C reattiva, parametro che si dosa al Pronto Soccorso e se presente in alte concentrazioni è sintomatica di infiammazione;
- Aumento del C3, fattore del complemento;
- Aumento del fibrinogeno;
- Aumento della proteina A-amiloide del siero;
Non sono proteine di fase acuta quelle che subiscono RIDUZIONE:
- l’albumina;
- ferro plasmatico: esso è un fattore molto importante nella sintesi di alcuni enzimi e fortemente utilizzato nel metabolismo di molti organismi, tra cui batteri che lo utilizzano.

Answer 185

A

IL-6 stimola produzione PCR e leptine
IL-1 e TNF stimola produz. proteina sierica amiloide

Answer 186

A

Sostituisce l’apolipoproteina, la parte proteica che forma le HDL, e fa in modo che vi sia una deregolazione del metabolismo di queste proteine. Queste ultime, anziché essere captate dagli epatociti, vengono captate dai macrofagi. I macrofagi le usano per spingere il metabolismo dei lipidi e utilizzarle quindi come fonte energetica

Answer 187

A

Fegato:
– stimolo di proteine fase acuta => attivazione complemento & opsonizzazione
Midollo osseo:
– Mobilizzazione neutrofili => stimolo fagocitosi
Ipotalamo:
– aumento T° corporea =>
– Diminuzione replicazione virale e batterica
– aumento rate processazione Ag
– aumento risposta immune specifica
Tessuto adiposo/muscolare:
– mobilizzazione proteine e ATP per permettere aumento temperatura corporea
Cellule dendritiche:
– TNF-alfa stimola migrazione in linfonodi e maturazione => inizio risposta imm acquisita

Answer 188

A

Velocità di eritrosedimentazione: valutazione del tempo che la componente cellulare impiega a separarsi dal siero se poniamo il sangue in un capillare
Modificato da infiammazione: si hanno modifiche vascolari che portano alla formazione di edema =>
- formazione squilibrio osmotico e aumento viscosità sangue
- stasi ematica e perdita flusso laminare
- aumento concentrazione prot fase acuta tra cui fibrinogeno che lega eritrociti
- mascherata carica negativa eritrociti porta ad agglomerati tubolari che precipitano + velocemente
LA VES IN STATI DI INFIAMMAZIONE E’ AUMENTATA

Answer 189

A

Concentrazione nanomolare (10^-9): effetti locali
– attivazione leucociti
– aumento espressione molecole di adesione su cellule endoteliali
Concentrazione moderata: effetti sistemici
Concentrazione elevata (>10^-7): shock settico
– basso output cardiaco
– trombi e bassa resistenza vasale
– ipoglicemia

Answer 190

A

Avviene quando rilascio citochine è temporalmente controllato ma massivo
funzione alterata del sistema circolatorio che causa una ipoperfusione e ipossia dei tessuti periferici => necrosi (per stop produzione ATP & blocco scambiatori di membrana con perdita osmolarità cellulare) di alcuni tessuti & perdita funzionalità organo
morte se perdità funzionalità di organo vitale
Eventi:
caduta di pressione
Diminuzione del ritorno venoso
diminuzione della gittata sistolica

Answer 191

A

Cardiogeno: ridotta gittata cardiaca.
Può essere dovuto a varie cause come infarto, miocarditi, embolie polmonari;
Ipovolemico: riduzione del volume circolante ematico. La causa suprema è l’emorragia con perdita di liquidi consistente in seguito ad esempio a taglio di un arto e ferita profonda, oppure nel caso di forti episodi di diarrea e disidratazioni molto forti o in caso di ustioni;
Settico: setticemia o infezioni molto gravi;
Anafilattico: reazione di sensibilità di tipo primo, dunque reazioni allergiche;
Neurogeno: è raro ed è legato a danni e lesioni al midollo spinale, o in seguito ad anestesie.
Neurogeno + anafilattico = shock distributivo (con vasodilatazione sistemica ed edema diffuso)

Answer 192

A

https://www.giornaledicardiologia.it/allegati/02790_2017_10/images/imgs_20.jpg

Answer 193

A

non progressiva: è ancora possibile rimuovere o tamponare la causa che determina lo shock. Ad
esempio, in alcuni casi lo shock settico può essere bloccato con iniezioni di antibiotici endovena. C’è certa compensazione da parte di organi che hanno la possibilità di tamponare piccole variazioni:
– stimolazione simpatica e
– vasocostrizione periferica,
– tachicardia,
– attivazione del sistema RAAS ed
– autoregolazione vascolare in risposta ad ipossia Gli organi principali rimangono illesi;
progressiva: i meccanismi di compenso non riescono più a funzionare e, anzi, producono danno:
– la tachicardia prolungata riduce la gittata cardiaca
– vasocostrizione protratta determina danno ischemico cellulare e formazione di acido lattico, aumentando il rischio di provocare danno anossico endoteliale.
– Inizia il deterioramento di alcune funzioni di organi vitali.
– rischio di CID (coagulazione intravascolare disseminata), dovuta ad un insulto alle pareti dei vasi (definito “danno anossico endoteliale”), che comporta una forte esposizione del fattore intrinseco tissutale, fattore che attiva la via estrinseca della coagulazione;
irreversibile: il recupero risulta impossibile, in quanto è iniziata la necrosi di organi vitali. E’ associata alla MODS (sindrome da disfunzione organica polisistemica), in cui più organi risultano compromessi (ad esempio, coesistenza di blocco renale, epatico, insufficienza cardiaca).

Answer 194

A

Systemic inflammatory response syndrome
Stato ipermetabolico caratterizzato da due o più segni clinici dell’infiammazione (quindi, ad esempio, febbre alta e leucocitosi, o febbre alta e tachipnea) in pz con stato infiammatorio accertato da analisi ematiche
quando il rilascio di citochine assume concentrazioni ematiche tali che l’infiammazione colpisce organi distanti dal sito primario di infiammazione
cause varie o infettive (25% casi) nelle quali è chiamata sepsi ed è il culmine del quadro infettivoD

Answer 195

A

Nello shock c’è ipotensione non responsiva all’espansione volemica (inferiore a 90 mmHg)

Answer 196

A

Disfunzione d’organo (che può mettere a repentaglio la vita) dovuta ad una disregolata risposta dell’ospite all’infezione;

Answer 197

A

Cambiamento nell’indice di disfunzione d’organo sequenziale (qSOFA score), che provoca alterazione
- dello stato mentale,
- del rate respiratorio (>22 per minuto)
- ipotensione sistolica (>100 mmHg)
o
insorgenza acuta dell’alterazione della funzione degli organi di un
paziente

Answer 198

A

Tipico di pazienti con anormalità circolatorie, cellulari e metaboliche; presenta le stesse alterazioni del paziente settico, ma con maggiore rischio di morte. E’ dovuto nel 70% dei casi da batteri ed è associato ad infezioni polmonari, da catetere, meningiti, virus o peritoniti.

Answer 199

A

Sindrome da disfunzione organica polisistemica

Answer 200

A

Sindrome da difficoltà respiratoria acuta

Answer 201

A

Analisi di alcuni parametri di laboratorio
– crollo del numero di piastrine,
– presenza di monomeri di fibrine,
– aumento del tempo parziale di protrombina
– altri);
associata ad
– infezioni acute o subacute,
– complicanze ostetriche,
– neoplasie e
– danni tissutali estesi (ad esempio ustioni).
In alcuni casi si parla anche di CID cronica (meno frequente).
Dal punto di vista patogenetico, questa è dovuta ad un’esposizione massiva di fattore tissutale, che avviene in due modi:
– per danno ai tessuti;
– in alcuni quadri neoplastici, in cui c’è liberazione patologica del fattore tissutale in circolo.
In alcuni casi è caratterizzata anche da produzione di citochine, infiammazione generalizzata, deposizione di fibrina in piccoli vasi e conversione di plasminogeno in plasmina, che porta alla formazione di coaguli.
Al contempo, tuttavia, si attiva il processo di fibrinolisi per compensazione.
Ne deriva quindi un quadro clinico misto: trombotico ed emorragico.

Answer 202

A

Terminazione e gravità del danno dipende dal tipo di cellule colpito e da sua capacità di
- rigenerazione
- riparazione
- autonomia funzionale: proprietà delle cellule di un tessuto di agire in autonomia, indipendentemente dalle altre. Ad esempio, ogni gruppo di neuroni fa capo ad una specifica funzione, diversa da quelle di altri gruppi neuronali; in caso di lesione di un particolare gruppo la funzione precedentemente svolta da questo viene persa, in quanto gli altri neuroni ne svolgono altre e non sono in grado di ristabilirla.
- importanza dell’organo
- cellule labili: possono ricrescere; c’è quindi un processo di rigenerazione, attraverso il quale avviene
il ripristino di struttura e funzione del tessuto (restitutio ad integrum);
- Cellule perenni: non hanno la capacità di rigenerare il tessuto; avviene un fenomeno di riparazione che consiste nella formazione di tessuto cicatriziale, che non ripristina la funzionalità del tessuto ma
tampona il danno.
Se noxa persiste: infiammazione cronica

Answer 203

A

Prodotti localmente durante processo infiammatorio contemporaneamente a picco polimorfonucleati & grazie a switch di classe a livello mediatori lipidici
Determinano
- durata
- intensità
Classi:
- lipoxine
- resolvine
- protectine
FUNZIONI:
- Favorire il rilascio di citochine antinfiammatorie da parte dei macrofagi (IL-10/TGF-beta)
Produzione:
- derivano da lipidi
Effetti principali indotti:
- eliminazione dell’agente dannoso
- pulizia detriti cellule necrotiche (efferocitosi)
- ristabilimento struttura. e funzione in base atessuto danneggiato
- ritorno ad omeostasi tissutale pre-danno
- ripristino permeabilità vascolare
- rimozione fattori infiammatori
- drenaggio edemi

Answer 204

A

Processo riparativo proprio di quei tessuti che hanno capacità proliferative.
Si ha proliferazione delle cellule specializzate che sono state danneggiate o perse.
Una delle cellule più importanti in questo processo è il macrofago.
Il livello di rigenerazione e recupero funzionale è molto alto nelle cellule labili e quasi assente nelle cellule perenni, e dall’altro lato la reintegrazione connettivale (quindi la deposizione di tessuto cicatriziale) è tipica dei tessuti a cellule perenni mentre è minima in tessuti a cellule labili e stabili.

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Patologia cellulare & Infiammazione Acuta Flashcards

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