Immunopatologia: malattie autoinfiammatorie e autoimmuni

Question 1

Malattie autoinfiammatorie vs autoimmuni

Answer 1

Si sovrappongono parzialmente
- Malattie autoinfiammatorie è coinvolta la componente innata dell’immunità (es patologie autoinfiammatorie mediate da inflammasoma = inflammasomapatie),
- Malattie autoimmuni è coinvolta la componente adattativa dell’immunità.

Question 2

Malattie autoinfiammatorie
- Caratteristiche
- Cause
- Quadro clinico
- Tipi

Answer 2

• Rare
• Minimo o assente coinvolgimento dell’immunità adattativa
  Cause:
• Difetti monogenici (es. inflammasomapatie)
• Difetti localizzati su più geni (es. gotta)
  Presentano dei pathways clinici:
• abbastanza standard,
• frequentemente con un ciclo di infiammazione periodica o cronica sistemica
• episodi periodici di infiammazione apparentemente spontanei e senza alcun riscontro di coinvolgimento di auto-anticorpi o attivazione dei linfociti T,
  Tipologie
• in base a famiglia di citochine alterata si ha classificazione

Question 3

Esempi di malattie autoinfiammatorie

Answer 3

• febbri periodiche
  – febbre mediterranea familiare (mutazioni gene per pirina con trasmissione autosomica recessiva)
  – deficit di mevalonato chinasi
• malattie legate a famiglia NLRP
• malattie granulomatose
• disordini piogeni

Question 4

Febbri periodiche
- quadro clinico
- durata
- manifestazioni cliniche
- esordio
- causa
- terapia

Answer 4

Episodi febbrili ricorrenti, associati a infiammazioni di altra natura, come pleuriti e peritoniti (queste nei casi più gravi), artriti e rush cutaneo.
– Durata: 12-72 h
- Manifestazioni cliniche:
– Febbre ricorrente;
– Infiammazione delle sierose;
– Eritema cutaneo.
– possibile deposito di SAA dati i continui episodi infiammatori (deposito soprattutto sul rene => complicanze renali)
- Esordio 90% in età <18 anni (post-adolescenza).
- Gene responsabile della patologia: MEFV, codificante per la pirina.
- Terapia:
– - La colchicina è il farmaco utilizzato per eccellenza
– L’inibitore dell’IL-1beta.

Question 5

Gotta

Answer 5

• La gotta è una malattia autoinfiammatoria monoarticolare acuta.
• È un’infiammazione monoarticolare acuta ed è accompagnata da un’infiammazione della cute soprastante.
• La manifestazione tipica si sviluppa e si contrae rapidamente e si risolve spontaneamente entro 5-10 giorni, nonostante sia molto dolorosa.
• Causa: I cristalli di acido urico sono i responsabili di questa patologia e portano a un’attivazione dell’inflammasoma, permettendo l’instaurarsi di un processo infiammatorio.

Question 6

Definizione autoimmunità
- fattori determinanti
- chi partecipa

Answer 6

L’autoimmunità è una reazione immunitaria contro antigeni self (viene riconosciuto non-self ciò che invece è self) ed essa deriva dalla mancanza o dell’alterazione della tolleranza immunologica => da molteplici alterazioni del SI responsabili dell’inizio e del mantenimento del processo morboso.
Fattori determinanti:
- Predisposizione genetica
- Fattori ambientali (infezioni)
- partecipano prevalentemente i
– linfociti T (tramite la produzione di cloni citotossici o helper che possono coadiuvare l’attivazione dei linfociti B) – B (tramite la produzione di anticorpi).

Question 7

Fenomeni di autoimmunità transitoria

Answer 7

Sono riscontrabili (spesso senza manifestazioni cliniche) in corso di:
1. malattie infettive acute e croniche 2. malattie linfoproliferative
3. neoplasie
4. malattie da deficienza immunologica

Question 8

Tipologia di risoluzioni patologia autoimmune

Answer 8

Possono svilupparsi come
- fenomeni persistenti (il soggetto raramente guarisce) o come
- fenomeni transitori (per esempio in seguito a malattie infettive acute o croniche, a malattie da deficienza immunologica, a malattie linfoproliferative o a neoplasie).

Question 9

Tolleranza immunologica

Answer 9

Fenomeno per cui il nostro sistema immunitario è in grado di discriminare tra antigeni self e non self
- centrale
- periferica
– da inattivazione mediante T reg
– da anergia (incontro con Ag ma mancanza segnale costimolatorio (es TCR - CD28 + B7-1 e B7-2)
– da legame con cofattori inibitori (es TCR e CTLA4)

Question 10

Fattori che promuovono la rottura della tolleranza immunitaria

Answer 10

• Predisposizione genetica:
  – aggregazione familiare,
  – correlazione con aplotipi HLA
• Deficit dei meccanismi regolatori
• Intervento scatenante di fattori esogeni
• Attivazione policlonale dei linfociti B (virus e batteri)
• Mimetismo molecolare
• Ormoni sessuali: maggior frequenza malattie autoimmunitarie nel sesso femminile

Question 11

Fattori che promuovono la rottura della tolleranza immunitaria: predisposizione genetica

Answer 11

Malattie autoimmuni sono patologie multifattoriali.
Predisposizione genetica + evento scatenante che abbatte la tolleranza, determinato dall’ambiente a cui il soggetto può essere esposto. => esordio malattia In particolare, nelle malattie autoimmuni le infezioni rappresentano uno degli eventi scatenanti principali in soggetti già caratterizzati da predisposizione genetica

INFEZIONI PROVOCANO DANNO TISSUTALE (produzione DAMPs) E ATTIVAZIONE APC RESIDENTI => FORMAZIONE CLONI LINFOCITARI AUTOREATTIVI

Question 12

Meccanismi correlazione infezioni e autoimmunità

Answer 12

• Attivazione delle APC per up- regolazione di molecole co- stimolatorie
• Mimetismo molecolare: strategia usata dai microorganismi per sfuggire agli attacchi dell’organismo ospite. Si verifica quando, a seguito di un’infezione, vengono generati epitopi molto simili agli epitopi self. Di conseguenza qualche clone linfocitario
  non ben controllato può fare
  confusione e attivarsi nei confronti
  degli epitopi self, anziché di quelli
  microbici (=> miocarditi)

Question 13

Epitope spreading

Answer 13

Avviene indipendentemente dal meccanismo di innesco
Danno tissutale rilascia DAMPs che amplificano processo riconoscimento epitopi self e attivazione linfT autoreattivi
=>
Progressione e cronicizzazione della malattia autoimmune vengono mantenute dal continuo reclutamento di cloni reattivi che riconoscono auto-determinanti normalmente nascosti e provocano un processo auto-infiammatorio.

Question 14

Componenti genetiche dell’autoimmunità

Answer 14

Malattie autoimmuni associate a componenti genetiche che determinano > suscettibilità:
- alleli HLA
- polimorfismi di geni codificanti per citochine e chemochine

Question 15

Malattie autoimmuni monogeniche

Answer 15

Rari esempi in cui l’alterazione di un singolo gene provoca la comparsa di processi autoimmuni
Geni coinvolti sono geni che regolano la tolleranza:
- AIRE: la mutazione provoca una disfunzione nel sistema di tolleranza centrale e lo sviluppo della poliendocrinopatia autoimmune di tipo 1.
- FOXP3: la mutazione provoca una disfunzione nel sistema di tolleranza periferica e lo sviluppo della sindrome IPEX.
- FAS, FASL: la mutazione determina un’alterazione nella via apoptotica mediata da Fas e causa la sindrome linfoproliferativa autoimmune.

Question 16

Poliendocrinopatia Autoimmune di tipo 1

Answer 16

Malattia genetica rara che
- insorge nell’infanzia o nella prima adolescenza in combinazione con
– una candidosi muco-cutanea cronica,
– ipoparatiroidismo e
– insufficienza autoimmune dei surreni.
– Sono frequenti altri segni autoimmuni: il malassorbimento intestinale, la gastrite atrofica, l’epatite autoimmune, l’alopecia, la vitiligine, l’ipoplasia dello smalto dei denti, la distrofia ungueale, la cherato-congiuntivite e le alterazioni reumatologiche, scheletriche, muscolari, renali, bronchiali e ematologiche.
Causa: mutazioni del gene AIRE (21q22.3), che codifica per il fattore di trascrizione AIRE, coinvolto nei meccanismi di tolleranza immunologica e contribuisce alla selezione negativa dei linfociti T autoreattivi.
Trasmissione: autosomica recessiva.

Question 17

Sindrome IPEX

Answer 17

Il termine IPEX è un acronimo che sta per:
- Immune dysregulation
- Polyendocrinopathy
- Enteropathy
- X-linked
Patologia che interessa principalmente soggetti di sesso maschile
Diagnosticata molto precocemente. Trattamento: terapie molto forti con immunosoppressori o trapianto di midollo osseo, in assenza dei quali la maggior parte dei maschi affetti muore entro i primi due anni di vita.

Question 18

Malattie autoimmuni organo-specifiche

Answer 18

Si intende dove ha origine la malattia
- Diabete mellito di tipo I: disfunzione delle cellule β-pancreatiche;
- Sclerosi multipla: disfunzione delle cellule del sistema nervoso centrale;
- Malattia di Graves: disfunzione delle cellule tiroidee;
- Miastenia grave

Question 19

Malattie autoimmuni sistemiche

Answer 19

• Artrite reumatoide;
• Sclerodermia;
• Lupus eritematoso sistemico.

Question 20

Ruolo linf T e B in autoimmunità

Answer 20

• Linfociti T: coinvolti in
  – diabete 1
  – sclerosi multipla
• Linfociti B coinvolti in
  – miastenia grave

Lupus eritematoso sistemico con attivazione sia dell’immunità cellulare che umorale.

Question 21

Malattie autoimmuni mediate da anticorpi

Answer 21

• Anemia emolitica autoimmune
  Malattia nella quale gli anticorpi inducono la distruzione dei globuli rossi che, rivestiti da autoanticorpi IgG contro un antigene di superficie, sono rapidamente eliminati dalla circolazione dai macrofagi nella milza. In alternativa, determinati autoanticorpi rari che attivano il complemento in modo estremamente efficace, provocano la formazione MAC su globuli rossi, con emolisi intravascolare.
• Malattia di Graves: causata da autoanticorpi specifici per il recettore per l’ormone stimolante la tiroide (TSH).
  – Gli ormoni tiroidei inibiscono la produzione di TSH in modo normale, ma non influenzano la produzione degli autoanticorpi con conseguente eccessiva produzione di ormone tiroideo.
  – La tiroide si presenta con follicoli iperplastici e infiltrati di cellule linfatiche.
• Miasteina Grave: l’acetilcolina rilasciata dai motoneuroni stimolati alla giunzione neuromuscolare si lega ai recettori per l’acetilcolina sulle cellule del muscolo scheletrico, innescando contrazione muscolare.
  – La miastenia grave è causata da
  autoanticorpi contro una subunità
  di recettori per l’acetilcolina. Questi
  autoanticorpi si legano al recettore senza attivarlo e causano l’internalizzazione e degradazione del recettore, causando ridotta contrazione del muscolo scheletrico. Dato che il numero di recettori sul muscolo scheletrico è diminuito, il muscolo diventa meno responsivo all’acetilcolina.
• Diabete mellito tipo 1: Malattia autoimmune in cui il sistema immunitario della persona colpita aggredisce e distrugge le cellule del pancreas responsabili della produzione di insulina (cellule β). In particolare, diventano autoreattivi i linfociti CD4+ TH1 e i linfociti CD8+ CTL.
• Sclerosi multipla: Malattia autoimmune, la cui patogenesi non è ancora stata completamente chiarita, ma che sappiamo essere caratterizzata da:
• Sensibilizzazione contro antigeni cerebrali specifici:
• Proteina basica della mielina (MPB)
• Proteina mielinica oligodendrocitaria (MOG)
• Glicoproteina associata alla mielina (MAG)
• Sensibilizzazione ed attivazione dei linfociti T, che provocano infiammazione e demielinizzazione.

Question 22

Sclerosi multipla
- caratteristiche
- Genetica
- Esordio
- Meccanismo patologico
- sintomi
- Ag con rottura della tolleranza

Answer 22

Malattia autoimmune, la cui patogenesi non è ancora stata completamente chiarita, ma che sappiamo essere caratterizzata da:
* Sensibilizzazione contro antigeni cerebrali specifici:
- Proteina basica della mielina (MPB)
- Proteina mielinica oligodendrocitaria (MOG)
- Glicoproteina associata alla mielina (MAG)
* Sensibilizzazione ed attivazione dei linfociti T, che provocano infiammazione e demielinizzazione.
- Genetica:
– predisposizione genetica nello sviluppo della malattia: se il rischio della popolazione generale è lo 0.02-0.1%, nei parenti di soggetti affetti da SM il rischio raggiunge l’1-2%.
- Esordio:
– Normalmente insorge a 30-35 anni, ma vi sono rari casi in cui la patologia compare più precocemente (in questi casi la patogenesi è particolarmente complessa).
- Caratteristiche:
– presenza di aree demielinizzanti nella materia bianca e grigia del cervello e del midollo spinale, chiamate placche, che indicano la perdita delle guaine mieliniche e degli oligodendrociti.
- Meccanismo patologia: una riduzione della conduzione nervosa dovuta all’interruzione della guaina mielinica.
- sintomi:
– Debolezza (40%)
– Disturbi della minzione (5%)
– Neurite ottica (22%)
– Diplopia (12%)
– Malattia autoimmune, la cui patogenesi non è ancora stata completamente chiarita, ma che sappiamo essere caratterizzata da:
* Sensibilizzazione contro antigeni cerebrali specifici:
- Proteina basica della mielina (MPB)
- Proteina mielinica oligodendrocitaria (MOG)
- Glicoproteina associata alla mielina (MAG)
- Sensibilizzazione ed attivazione dei linfociti T, che provocano infiammazione e demielinizzazione.

Question 23

Infiltrato sclerosi multipla

Answer 23

Infiltrato immunitario ben definito (soprattutto linfocitario), nel quale si trovano:
- linfociti T,
- linfociti B
- macrofagi.
La visione tradizionale sostiene che i linfociti T siano le cellule principali coinvolte nella fisiopatologia della sclerosi (visione T-centrica). Studi emergenti hanno però iniziato a. sottolineare anche il ruolo importante svolto dai linfociti B.