Patologia genetica Flashcards
Malattia ereditaria
Malattia genetica che può essere trasmessa ai propri figli, in modo dominante o recessivo, attraverso i propri gameti (spermatozoo ed ovocellula).
Una malattia ereditaria è sempre genetica, mentre una malattia genetica non è necessariamente ereditaria, inoltre le malattie ereditarie sono sempre genetiche, invece le malattie congenite non sono tutte necessariamente genetiche. Infine, sia le malattie genetiche che ereditarie possono essere congenite o no, in base alla presenza o assenza alla nascita
Malattia genetica vs malattia congenita
- Congenita: patologia qualsiasi presente dalla nascita => può essere genetica o meno e quindi trasmessa o no dai genitori alla prole (es malformazione gravidanza non è genetica)
- Genetica: un’alterazione a livello genico che può essere o meno congenita / ereditaria (è ereditaria se coinvolge la linea germinale)
Classificazione Malattie Genetiche
- Monogeniche
- Citogenetiche
- Poligeniche multifattoriali
- Genetiche mitocondriali
Malattie genetiche Monogeniche
- classificazione
Malattie monogenetiche a trasmissione mendeliana classica:
Figura 24
Patologia Generale
- Autosomiche dominanti
- Autosomiche recessive
- Dominanti legate all’X
- Recessive legate all’X
- Legate all’Y: in realtà queste sono tutte legate a fenomeni di sterilità, quindi non passano mai alla prole.
Patologie autosomiche dominanti
- Fenotipo patologico
- Soggetti colpiti
- Molecole coinvolte + spesso
- Tipologie effetti mutazioni
Il fenotipo patologico è Aa; aa.
Si manifesta se almeno uno dei due genitori è malato ed è indipendente dal sesso.
Il più delle volte coinvolge proteine che appartengono a vie metaboliche complesse.
Possono essere mutazioni:
* Loss of function: la proteina non funziona. L’ipercolesterolemia familiare è un caso di loss of function;
* Gain of function: la proteina funziona di più.
Definizione penetranza
Per un carattere dominante è definita come la proporzione di portatori obbligati dalla mutazione (eterozigoti) che esprimono il fenotipo. Se una malattia ha una penetranza del 90% significa che il portatore (carrier) dell’allele mutato ha il 90% di probabilità di esprimere la malattia a livelli clinici osservabili.
Espressività variabile
Manifestazione più o meno marcata di un fenotipo dovuto ad un allele mutato.
Geni mutati con effetti pleiotropici, che coinvolgono diversi organi e apparati, mostrano un’espressività variabile dovuta a fattori ambientali che condizionano attraverso l’epigenetica l’espressione di quel gene.
Ad esempio, se è presente un gene mutato ma l’espressione di questo gene viene repressa attraverso l’epigenetica => effetto mutazione non visibile
Patologie autosomiche recessive
Fenotipo aa
es. Fibrosi cistica
es. anemia falciforme
Patologie legate al cromosoma X
- Maschio: se presente il cromosoma X malato, il maschio è sempre malato
- Femmina: avendo due cromosomi X e considerando che uno dei due è inattivato, dipende se l’allele malato è nel cromosoma attivo o inattivo.
Un esempio è la distrofia di Duchenne e la distrofia di Becker
Mutazioni monogeniche
- causa
- tipologie
- Sede
Causa: mutazioni submicroscopiche (visibili solo sequenziando il genoma al contrario delle mutazioni submicroscopiche)
Tipologie:
- puntiformi
- di frameshift
- delezioni parziali o complete del gene
Sede:
- regioni codificanti (esoni)
- regioni non codificanti (promotori / enhancers / introni / 5’UTR / 3’ UTR)
- geni per proteine splicing alternativo
Mutazioni da triplette ripetute
- meccanismo di ereditarietà
- Quadri clinici associati
- sede
- Fenotipi
- Formazione triplette
- Quali triplette
SMutazioni dinamiche
Non seguono ereditarietà mendeliana
Ampia classe
Associate a quadri neurodegenerativi
Sede:
- regioni codificanti
- regioni non codificanti
Fenotipo:
- fenotipo patologico non sempre presente, a meno che non sia sopra un certo valore soglia
– nella fase di pre-mutazione = quadro non sempre patologico
– se superamento si avranno fenotipi patologici
Formazione triplette ripetute:
- x errore durante sintesi DNA: su template si forma ansa su filamento nuovo => ripetuta trascrizione di un segmento
- > durante gametogenesi => fenotipo patologico può manifestarsi/aggravarsi con progredire delle generazioni (Anticipazione)
Quali triplette sono ripetute?
- quasi sempre con C e G es. codone CAG x glutammina (tipico di malattia da poli-glutammine)
MAGGIORE È IL NUMERO DI TRIPLETTE E MAGGIORE È P DI ULTERIORE ESPANSIONE
Sindrome X fragile
- Classificazione
- incidenza
- Anticipazione?
- Mutazione
- Fenotipo
- Meccanismo
- Sintomatologia
Sindrome non rara da espansione di triplette,
Incidenza di 1/3000 soggetti di sesso maschile e 1/4000-6000 soggetti di sesso femminile,
- Seconda causa di ritardo mentale ereditario più frequente, dopo la sindrome di Down
- Anticipazione: Sì
- Cromosoma X ha zona non colorabile in bandeggio cromosomi per una fragilità della struttura stessa che altera capacità tintoriali (patognomonica)
- Mutazione
– FMR1 codificante per FMRP (RNA-Binding-Protein) (soprattutto in SN e testicoli)
– Tripletta: CGG in 5’UTR (99%)
- Fenotipo
– sano se n° ripetizioni < 50
– pre-mutato se 50< n° ripetizioni >200
– malato se n° ripetizioni >200
- Meccanismo
– metilazione promotore => soppressione espressione prot. (LOF)
– proteina non fa + da shuttle xRNA tra nucleo e citosol
– produzione di molte proteine anomale responsabili di un’alterazione della funzionalità sinaptica e di una perdita di plasticità neuronale, quindi dell’incapacità delle cellule neuronali
di mediare e trasdurre segnali
Sintomatologia sviluppato a partire da pubertà:
- macrocefalia,
- faccia allungata,
- orecchie sporgenti,
- lassità articolare,
- macro-orchidismo;
- i bambini, soprattutto di sesso maschile, soffrono di ritardo mentale
Distrofia miotonica
- Incidenza
- Anticipazione
- Ereditarietà
- Mutazione
- Meccanismo
- Fenotipo
- Incidenza: comune inn adulto (2° distrofia + comune dopo Douchenne)
- Anticipazione: sì
- Ereditarietà: autosomica dominante
- Mutazione
– Tripletta: CTG amplificata in 3’UTR durante oogenesi - Sintomatologia
– Progressiva perdita di massa muscolare e miotonia (difficoltà nel rilassamento dopo contrazione) - Meccanismo
– mancata sintesi della proteina miotonina fosfochinasi con l’accumulo nucleare di mRNA tossici espansi,
– interferiscono con la sintesi di altre proteine => effetto “in trans” dal momento che il meccanismo patogenetico interessa anche altre proteine che vengono sequestrate da parte degli aggregati ribonucleoproteici (detti, “foci”) di proteine importanti per lo spliceosoma - Fenotipo
– normale se ripetizioni < 36
– pre-mutato se 36<ripetizioni<49
– patologico lieve se 50<n°<150 (sì sintomi ma non gravi)
– intermedio 150<n°<1000
– congenito n°>1000 (si esprime alla nascita)
Corea di Huntington
- Incidenza: 3-7/100000 ma minore negli asiatici
- Trasmissione: autosomica dominante (97%) o de novo (3%)
- Diagnosticabile per diagnosi genetica
- Mutazione:
– Tripletta: CAG per prot. huntingtina
– Amplificazione durante spermogenesi (ereditata da padre) - Meccanismo:
– prot anomala ha un tratto poliglutammico che conferisce fenotipo tossico
– huntingtina regola la trascrizione e la traduzione di fattori neurotrofici, tra cui NGF e BDNF => prot anomala inibisce sopravvivenza neuronale & dà accumulo & stimola acetilazione istoni alterando meccanismo epigenetico di regolazione dell’espressione genica
– degenerazione e perdita neuroni gangli della base => perdita funzione cognitivo-motoria - Quadro clinico
– esordio a 35-50 anni o meno (forma giovanile)
– disturbi psichiatrici sono campanello d’allarme prima di quelli fisici
– movimenti incontrollati deambulazione e mani
– rigidità
– lenteza movimenti
– difficoltà nella parola
– alterazioni cognitivo- psichiatriche,
– disturbi maniaco-depressivi e aggressività che impattano sulla vita sociale.
– Deperimento è progressivo e le complicazioni più gravi, soprattutto a livello cardiaco, si presentano dopo 10-15 anni dalla diagnosi, con prognosi di morte. - Fenotipo:
– sano <11
– pre-mutazione 11<n°<40
– patologico >40 (nelle forme giovanili espansione è + alta)
Classificazione mutazioni
- Mutazione missenso (cambio aa)
- Mutazione nonsenso (cambio codone per uno di STOP): trascritti riconosciuti solitamente da Non-sense-mediated-decay
- Mutazione frameshift per inserzione
- Mutazione frameshift per delezione
- Mutazioni degli splice Acceptor Sites: alla fine e inizio di esoni, se mutati si ha esclusione esone
Malattie ereditarie metaboliche
Mutazioni patogenetiche che causano perdita parziale o totale di un enzima o una proteina chiave in una determinata via metabolica all’interno della cellula
- Incidenza: 1/1000 rare
- Tipologie: +500 con caratteristiche molto comuni / evoluzione rapida / prognosi negativa
- Conseguenze:
– accumulo di metaboliti a monte del punto in cui l’enzima è stato inattivato;
– riduzione dei metaboliti a valle del blocco enzimatico, talvolta con l’attivazione di vie metaboliche
collaterali che portano alla produzione di metaboliti tossici.
Malattie ereditarie monogeniche sono un esempio di come dei composti endogeni possano diventare tossici accumulandosi in ambiente intracellulare
Classificazione malattie metaboliche
- sulla base biochimica: classe di metaboliti nelle quali l’alterazione genetica causa una disfunzione (carboidrati, amminoacidi, lipidi, basi azotate e glicosilazione)
- sulla base di quali organelli coinvolge (nei quali si manifesta alterazione). (lisosomiali, perossisomiali, mitocondriali)
Sintomatologia malattie ereditarie metaboliche
- Multisistemiche
- esordio neonatale (prognosi grave)
– Difficoltà nell’allattamento e nella nutrizione
– Vomito ricorrente
– Acidosi metabolica
– Disturbi del tono muscolare
– Ritardo mentale
– Convulsioni - esordio nei primi anni di vita
– Ritardo della crescita
– Epatomegalia
– Cardiomegalia
– Anomalie nello sviluppo scheletrico (in alcuni casi)
Terapia malattie ereditarie metaboliche
Possibile solo se diagnosi precoce
- Prevenzione: screening metabolici neonatali obbligatori mediante prelievo goccia di sangue da tallone e uso spettrometria di massa per misurare diversi metaboliti nel sangue
- Test secondo livello:
– Biochimico;
– enzimatico, in cui si misura l’attività dell’enzima che si pensa essere compromesso nell’individuo; di solito viene misurata nei leucociti se si effettua un prelievo di sangue, o mediante una biopsia cutanea, in cui si fa una coltura di fibroblasti (essendo più invasiva si predilige il prelievo di sangue);
- Terzo livello: Genetico, la “prova definitiva”.
Aminoacidi
- Essenziali (9): assunti con dieta grazie a proteine animali e prot. vegetali
– costituiscono e riparano tessuto muscolare
– sono precursori molecolari per formazione neurotrasmettitori - Non essenziali (11): prodotti in maniera endogena da carboidrati e altri aa
– formano altre componenti nell’organismo
– possono essere sfruttati come fonte di energia.
Malattie ereditarie metabolismo aminoacidi
- Trasmissione
Ereditarietà autosomica recessiva (AR)
- Principale: fenilchetonuria (elevata frequenza)
– alterazione gene PAH (puntiformi o delezioni dell’intero gene)
–
Meccanismo Patologico Fenilchetonuria
- Soggetto sano
- soggetto affetto
- sintomi
- terapia
- Soggetto sano: Fenilalanina viene in parte utilizzata per produrre proteine dell’organismo che incorporano questo amminoacido e in parte viene metabolizzata dall’enzima fenilalanina idrossilasi e convertita in tirosina
- Malato: accumulo a monte di fenilalanina nel sangue e nei tessuti, a causa di un difetto del gene che codifica per l’enzima PAH, da cui consegue una carenza di tirosina, poiché l’enzima non è in grado di produrla.
- Sintomi:
– i bambini nascono apparentemente normali, ma dopo qualche settimana presentano livelli aumentati di fenilalanina, che porta ad un’alterazione dello sviluppo normale del cervello. I sintomi con cui si presenta la malattia nei bambini piccoli sono: intelligenza minore, disturbi del comportamento, scarsa memoria;
– in età scolastica i sintomi sono: problemi nel mantenere l’attenzione e nell’apprendimento, irritabilità, cattivo umore;
– in età adulta: i sintomi si trascinano fino all’età adulta, come: difficoltà nell’attenzione, scarsa memoria, difficoltà nel parlare, problemi nel comportamento, difficoltà nel mantenere un lavoro
DEFICIT > A LIVELLO DEL SN (SVILUPPO CEREBRALE) - Terapia: dieta per riduzione drastica o eliminazione fenilalanina + integrazione tirosina mantenuta per tutta la vita
Principale malattia ereditarie del metabolismo dei lipidi
Ipercolesterolemia familliare
