Transplante e terapias Flashcards
Terapêutica celular | tipo de células envolvidas
LT citotóxicos CD8
Imunoedição
Células com potencial oncogénico - alvos de vários mutações que se não reverterem podem tornar-se malignas.
Agressões: inflamações, virais, radiação
Passam a expressar moléculas de superfície (que devem ser visíveis pelo sistema imunitárias)
Apesar da vigilância imunológica - pode não haver uma eliminação das células que iniciaram a cadeia de proliferação celular anómala. E vão passar a aparecer células menos imunovisíveis.
No escape, estas células declaram a neoplasia.
Reconhecimento antigénico nos linfócitos T
Reconhecem o antigénio no contexto de apresentação de HLA (1º sinal) e tem que ser específico e especializado.
2º sinal: existem vários. O professor refere o CD28 com o CD80. Que tem que estar presente. 41DB.
3º sinal: estímulo de proliferação por citocinas.
REVIEW
1º TCR/MHC + péptido
2º Co-estimulação
3º citocinas
Terapêuticas primárias do Cancro
TIL (tumor infiltrating lynphocytes)
TCR - specific T cells
CAR T cell (chimeric antigen receptor)
Checkpoint inhibitors
Quimioterapia do transplante alogénico
7 dias prévios ao enxerto.
Destruir parcial ou irreversivelmente as células primárias (progenitoras hematopoiéticas e outras células sanguíneas) do recetor do enxerto - atinge-se uma pancitopenia e aplasia medular.
Regime de condicionamento, Ciclosporinas, Mtx, CS
Dador | função a longo prazo
O transplante do dador vai permitir assegurar uma hematopoiese normal para o resto da vida (idealmente) ao recetor.
Evolução da contagem de leucócitos após o transplante alogénico
Após 10 a 14 dias, começamos a ver aumentos substanciais destas células, por proliferação das células enxertadas, combatendo-se, assim a pancitopenia induzida previamente ao enxerto por quimioterapia.
Transplante alogénico
É aquele no qual as células precursoras da medula provêm de outro indivíduo (dador), de acordo com o nível de compatibilidade do material sanguíneo. A primeira opção é sempre pela medula de um irmão, depois verifica-se a compatibilidade com a mãe e o pai. Se não, pesquisar outro dador HLA compatível. Também pode ser feito a partir de células do cordão umbilical.
Terapêutica concomitante à realização do transplante
Imunossupressão (Ciclosporina, Mtx, CS)
Dupla função:
- prevenção da rejeição do enxerto (início)
- prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro (fim)
Transplante autólogo
Células precursoras da medula óssea provêm do próprio indivíduo transplantado (recetor). As células da medula ou do sangue periférico do próprio paciente são coletadas e congeladas para uso posterior. Esse tipo de transplante é usado basicamente para doenças que não afetam a qualidade da medula óssea, ou seja, aquelas que não têm origem diretamente na medula ou quando a doença já diminuiu a ponto de não ser mais detetada na medula (estado de remissão).
Quais são os principais riscos quando se faz um transplante?
Infeção
Rejeição imunológica - o sistema imunológico do doente podem reconhecer como anti-self as células transplantadas.
Característico do transplante de órgão líquido: o próprio enxerto atacar o self - doença do enxerto contra o hospedeiro.
Fenómeno pós transplante que o torna tão eficaz
Característico do transplante de órgão líquido: o próprio enxerto atacar o cancro - doença do enxerto contra a leucemia.
Causas de morte de transplantes autólogos
Recaída da doença primária (1ª) - 70%
Complicações dos transplantes (2ª)
Causas de morte de transplantes alogénicos - dador familiar.
Recaída da doença primária (1ª) - 50%
GVHD (2ª) - 17%
Infeções (3ª) - 14%
Causas de morte de transplantes alogénicos - dador não familiar.
Recaída da doença primária (1ª) - 37%
GVHD (2ª) - 20%
Infeções (3ª) - 17%
Mais complexos de histocompatibilidade diferentes que levam a um maior ataque da doença.
Relação entre GVHD e recaídas da doença primária
Quanto menor o risco de recaída, porque há um maior combate imunitário, maior o resto de doença primária.
No pós transplante, existem técnicas para modelar ainda mais o sistema imunitário, qual é?
Infusão de células do dador.
Infusão de células do dador.
Forma de manipular o sistema imunitário.
Pode ser feita com recurso a:
- atividade anti-tumural (DLI, Lt, NK)
- atividade anti-patogénica (Lt já sensibilizados, contra o CMV, EBV, Adeno)
- reatividade alo: Lt específicas para antigénios minor
- imunossupressoras:
- TRegs para prevenção de GVHD
- MSC para prevenção de rejeição ou GVHD.
MSC: células mesenquimais.
TIL
Infiltração do tumor com células linfocíticas.
Vantagens: Lt são altamente específicos para neoantigénios do tumor.
Desvantagens: expansão clonal reduzida, baixo número, têm de ser colhidos em cirurgia.
Ótimo para grandes tumores (melanoma)
TCR
Um outro recetor de células T contra um antigénio tumoral já identificado.
Vantagens: podemos fazer o target de proteínas de superfície, citoplasmáticas e neoantigénios.
Desvantagens: downregulation do MHC e outras proteínas chave para o reconhecimento dos Ag.
CAR T cells
Recetores quiméricos (parte de células B, parte de células T).
Bloqueio dos check points
Bloquei de sinais de supressão de células T.
Feito em tumores sólidos maioritariamente.
Vantagens: especificidade
Desvantagens: sort-lived T cell
Situação dos tumores pouco mutacionais hematológicos e terapêutica indicada.
Poucas mutações
Poucas células anormais à superfície
Pouca deteção imunitária, logo poucos antigénios tumorais.
Não vale a pena a técnica de inibição de check point porque as células T não vão conseguir detetar as células tumurais.
Faz-se CAR.
Situação dos tumores altamente mutacional (melanoma, pulmão) e terapêutica indicada.
Muitas mutações
Muitas células anormais à superfície
Muita deteção imunitária, logo muitos antigénios tumorais.
Logo podemos tirar o travão das células T que elas podem identificar as células tumorais - check point inibiton therapy.
TCR vs CAR
TCR: - restrito HLA - sinalização fisiológica - tem 2 sinais o TCR e o péptido tumoral . Reconhece sinais intracelulares.
CAR
- tem componente intracelular de T com moléculas de co-estimulação (das gerações após a 1ª)
- tem componente extracelular de T e na ponta o antigénio característico de B
- não depende de HLA
- requer engenharia
- reconhecer moléculas de superfície
Maior investigação do CAR em que patologia?
ALL
50% doentes continuam sem doença ao fim de 1 ano.
CAR efeitos adversos
Síndrome de libertação de citocinas: quando o CAR destrói a célula maligna - tanto mais significativa quando mais doença houver.
90%
ICU???
CDIV
Neurotoxicidade
B-cell aplasia
Futuro das CAR células T
Antigénios múltiplos atingidos
On/off para ligar e desligar
Checkpoints inibitors principal
PD1-PDL1
