Transplante e terapias

Question 1

Terapêutica celular | tipo de células envolvidas

Answer 1

LT citotóxicos CD8

Question 2

Imunoedição

Answer 2

Células com potencial oncogénico - alvos de vários mutações que se não reverterem podem tornar-se malignas.

Agressões: inflamações, virais, radiação
Passam a expressar moléculas de superfície (que devem ser visíveis pelo sistema imunitárias)

Apesar da vigilância imunológica - pode não haver uma eliminação das células que iniciaram a cadeia de proliferação celular anómala. E vão passar a aparecer células menos imunovisíveis.

No escape, estas células declaram a neoplasia.

Question 3

Reconhecimento antigénico nos linfócitos T

Answer 3

Reconhecem o antigénio no contexto de apresentação de HLA (1º sinal) e tem que ser específico e especializado.

2º sinal: existem vários. O professor refere o CD28 com o CD80. Que tem que estar presente. 41DB.

3º sinal: estímulo de proliferação por citocinas.

REVIEW
1º TCR/MHC + péptido
2º Co-estimulação
3º citocinas

Question 4

Terapêuticas primárias do Cancro

Answer 4

TIL (tumor infiltrating lynphocytes)
TCR - specific T cells
CAR T cell (chimeric antigen receptor)
Checkpoint inhibitors

Question 5

Quimioterapia do transplante alogénico

Answer 5

7 dias prévios ao enxerto.

Destruir parcial ou irreversivelmente as células primárias (progenitoras hematopoiéticas e outras células sanguíneas) do recetor do enxerto - atinge-se uma pancitopenia e aplasia medular.

Regime de condicionamento, Ciclosporinas, Mtx, CS

Question 6

Dador | função a longo prazo

Answer 6

O transplante do dador vai permitir assegurar uma hematopoiese normal para o resto da vida (idealmente) ao recetor.

Question 7

Evolução da contagem de leucócitos após o transplante alogénico

Answer 7

Após 10 a 14 dias, começamos a ver aumentos substanciais destas células, por proliferação das células enxertadas, combatendo-se, assim a pancitopenia induzida previamente ao enxerto por quimioterapia.

Question 8

Transplante alogénico

Answer 8

É aquele no qual as células precursoras da medula provêm de outro indivíduo (dador), de acordo com o nível de compatibilidade do material sanguíneo. A primeira opção é sempre pela medula de um irmão, depois verifica-se a compatibilidade com a mãe e o pai. Se não, pesquisar outro dador HLA compatível. Também pode ser feito a partir de células do cordão umbilical.

Question 9

Terapêutica concomitante à realização do transplante

Answer 9

Imunossupressão (Ciclosporina, Mtx, CS)
Dupla função:
- prevenção da rejeição do enxerto (início)
- prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro (fim)

Question 10

Transplante autólogo

Answer 10

Células precursoras da medula óssea provêm do próprio indivíduo transplantado (recetor). As células da medula ou do sangue periférico do próprio paciente são coletadas e congeladas para uso posterior. Esse tipo de transplante é usado basicamente para doenças que não afetam a qualidade da medula óssea, ou seja, aquelas que não têm origem diretamente na medula ou quando a doença já diminuiu a ponto de não ser mais detetada na medula (estado de remissão).

Question 11

Quais são os principais riscos quando se faz um transplante?

Answer 11

Infeção

Rejeição imunológica - o sistema imunológico do doente podem reconhecer como anti-self as células transplantadas.

Característico do transplante de órgão líquido: o próprio enxerto atacar o self - doença do enxerto contra o hospedeiro.

Question 12

Fenómeno pós transplante que o torna tão eficaz

Answer 12

Característico do transplante de órgão líquido: o próprio enxerto atacar o cancro - doença do enxerto contra a leucemia.

Question 13

Causas de morte de transplantes autólogos

Answer 13

Recaída da doença primária (1ª) - 70%

Complicações dos transplantes (2ª)

Question 14

Causas de morte de transplantes alogénicos - dador familiar.

Answer 14

Recaída da doença primária (1ª) - 50%
GVHD (2ª) - 17%
Infeções (3ª) - 14%

Question 15

Causas de morte de transplantes alogénicos - dador não familiar.

Answer 15

Recaída da doença primária (1ª) - 37%
GVHD (2ª) - 20%
Infeções (3ª) - 17%

Mais complexos de histocompatibilidade diferentes que levam a um maior ataque da doença.

Question 16

Relação entre GVHD e recaídas da doença primária

Answer 16

Quanto menor o risco de recaída, porque há um maior combate imunitário, maior o resto de doença primária.

Question 17

No pós transplante, existem técnicas para modelar ainda mais o sistema imunitário, qual é?

Answer 17

Infusão de células do dador.

Question 18

Infusão de células do dador.

Answer 18

Forma de manipular o sistema imunitário.

Pode ser feita com recurso a:

• atividade anti-tumural (DLI, Lt, NK)
• atividade anti-patogénica (Lt já sensibilizados, contra o CMV, EBV, Adeno)
• reatividade alo: Lt específicas para antigénios minor
• imunossupressoras:
  
  • TRegs para prevenção de GVHD
  • MSC para prevenção de rejeição ou GVHD.

MSC: células mesenquimais.

Question 19

TIL

Answer 19

Infiltração do tumor com células linfocíticas.

Vantagens: Lt são altamente específicos para neoantigénios do tumor.

Desvantagens: expansão clonal reduzida, baixo número, têm de ser colhidos em cirurgia.

Ótimo para grandes tumores (melanoma)

Question 20

TCR

Answer 20

Um outro recetor de células T contra um antigénio tumoral já identificado.

Vantagens: podemos fazer o target de proteínas de superfície, citoplasmáticas e neoantigénios.

Desvantagens: downregulation do MHC e outras proteínas chave para o reconhecimento dos Ag.

Question 21

CAR T cells

Answer 21

Recetores quiméricos (parte de células B, parte de células T).

Question 22

Bloqueio dos check points

Answer 22

Bloquei de sinais de supressão de células T.

Feito em tumores sólidos maioritariamente.

Vantagens: especificidade
Desvantagens: sort-lived T cell

Question 23

Situação dos tumores pouco mutacionais hematológicos e terapêutica indicada.

Answer 23

Poucas mutações
Poucas células anormais à superfície
Pouca deteção imunitária, logo poucos antigénios tumorais.

Não vale a pena a técnica de inibição de check point porque as células T não vão conseguir detetar as células tumurais.

Faz-se CAR.

Question 24

Situação dos tumores altamente mutacional (melanoma, pulmão) e terapêutica indicada.

Answer 24

Muitas mutações
Muitas células anormais à superfície
Muita deteção imunitária, logo muitos antigénios tumorais.

Logo podemos tirar o travão das células T que elas podem identificar as células tumorais - check point inibiton therapy.

Question 25

TCR vs CAR

Answer 25

TCR:
- restrito HLA
- sinalização fisiológica
- tem 2 sinais o TCR e o péptido tumoral
. Reconhece sinais intracelulares.

CAR

• tem componente intracelular de T com moléculas de co-estimulação (das gerações após a 1ª)
• tem componente extracelular de T e na ponta o antigénio característico de B
• não depende de HLA
• requer engenharia
• reconhecer moléculas de superfície

Question 26

Maior investigação do CAR em que patologia?

Answer 26

ALL

50% doentes continuam sem doença ao fim de 1 ano.

Question 27

CAR efeitos adversos

Answer 27

Síndrome de libertação de citocinas: quando o CAR destrói a célula maligna - tanto mais significativa quando mais doença houver.
90%

ICU???
CDIV
Neurotoxicidade
B-cell aplasia

Question 28

Futuro das CAR células T

Answer 28

Antigénios múltiplos atingidos

On/off para ligar e desligar

Question 29

Checkpoints inibitors principal

Answer 29

PD1-PDL1