Transmission des caractères héréditaires et enjeux éthiques Flashcards
Combien de gènes y a t’il dans l’ADN mitochondriale et nucléaire
Mito :37
Nucléaire : 2000
Quelle est la différence entre une condition oligogénétique vs polygénétique?
Quelques gènes (oligo) vs plusieurs (poly)
Qu’est-ce qu’une allèle? Nomme nom des types
Une des formes alternatives d’un même gène, occupant un locus, une place donnée sur un chromosome
Type: dominant, intermediat (co-dominant, phénotype mixte, ex: rouge + blanc = rose), recessif
Qu’est-ce que le génotypes, phénotypes et corrélation génotype-phénotype?
Génotype : Information génétique d’un individu codée dans notre génome
Phénotype : ensemble des traits observables d’un organisme et manifestation physique ou clinique du génotype
Corrélation phénotype-génotype : Association entre la présence de certain(s) variant(s) (génotype) et de leurs expressions cliniques ou physiologiques (phénotype).
Donner la définition d’hemizygote.
Un gène particulier est présent dans un seul allèle à un locus donné
Qu’est-ce que des mutations dominantes et nomme moi des exemples
Mutation dominante : 1 parent affecté = 50% de chance d’avoir enfants affectés (affecté = avec phénotype)
Exemples : HBOC (BRCA1/BRCA2), Cardiomyopathie hypertrophique, maladie de Huntington, neurofibromatose, hypercholestérolémie familiale et dystrophie de Steinert
Nouvelles mutations = Nouvelles mutations dominantes sur un allèle apparaît qui n’est pas retrouvé chez les parents (ex : Marfan et achondroplasie)
tester la fratrie pour écarter l’hypothèse que les cellules germinales portent la mutation (et non les cell somatiques), si cell germinales sans mutation → parent non atteint et mutation spontanée pour enfant
Codominance : 1 parent type AO + 1 parent type BO = 25% chance pour enfants type A(O), 25 % chance pour enfants type B(O), 25% chance pour enfants type AB et 25% chance pour type O(O)
Exemple = Type de sang
Dominance liée à l’X = Père avec 1 allèle X affectée → 100% chance que ses filles auront 1 allèle affectée donc le phénotype. Si mère affectée avec 1 allèle → 50% chance d’avoir filles avec l’allèle muté (phénotype) et 50% chance d’avoir gars avec 1 allèle affectée (phénotype)
Exemple = X fragile (retard mental)
Donner un exemple de maladie autosomique dominante
-Maladie de Huntington
-Cardiomyopathie hypertrophique
-Neurofibromatose
-Hypercholestérolémie familiale
-Dystrophie de Steinert
Qu’est-ce que des mutation récessive et nomme moi 1 type
2 parents possèdent 1 allèle avec la mutation = 25% chance d’avoir enfants avec 2 allèles affectés (avec phénotype). 50% chance d’avoir enfants avec 1 allèle (sans phénotype) et 25% chance d’avoir enfants avec aucun allèle (sans phénotype)
Exemples : Anémie falciforme, fibrose kystiques, anémie de Fanconi (BRCA2), Hémochromatose
Si seulement 1 parent a un allèle affecté = 50% chance d’avoir enfants avec 1 allèle affectée et 50% chance d’avoir enfant avec 0 allèle affectée (pas de risque de maladie mais porteur)
Récessif liée à l’X = Père avec 1 allèle X affectée → 100% de ses filles auront 1 allèle affectée et qui vont être porteuse (sans phénotype) Si mère avec 1 allèle → filles ont 50% chance d’être porteuses (1 allèle sans phénotype) et gars ont 50% chance d’avoir 1 allèle donc phénotype (atteint)
Exemple : Hémophilie, dystrophie musculaire de Duchenne et Maladie de Fabry
parle moi de la mutation liée à l’Y? Donne un exemple
Seulement les pères peuvent être affectés. Si père possède un allèle Y (avec phénotype), 100% de ses fils vont avoir l’allèle Y (avec phénotype)
Exemple: type d’infertilité mâle, Syndrome de Swyer
Donner un exemple de codominance
Groupe sanguin
Donner un exemple de maladie autosomique récessive
-Anémie falciforme
-Fibrose kystique
-Phénylcétonurie
-Anémie de Fanconi
-Hémochromatose
Est-ce qu’un gène peut être impliquée dans une maladie autosomique dominante et récessive?
Oui, selon la présentation un même gène peut être impliqué dans différentes maladies. Exemple, le gène BRCA2 est transmis de façon dominante pour HBOC mais récessive pour l’anémie de Fanconi
Décrivez comment un père atteint d’une maladie récessive liée au chromosome X transmettra la maladie à ses enfants (considérant que la mère n’est pas porteuse)
-Ses garçons ne seront PAS PORTEURS puisque le père transmettra son chromosome Y (sans mutation)
-Ses filles seront PORTEUSES (avec le chromosome X porteur du père)
Décrivez comment une mère porteuse d’un gène associée à une maladie récessive liée au chromosome X transmettra la maladie à ses enfants (considérant que le père n’est pas porteur)
-Ses garçons auront une chance sur deux d’être ATTEINTS (selon si le chromosome X transmis par la mère est celui porteur ou non)
-Ses filles auront une chance sur deux d’être PORTEUSES
Donnez un exemple de maladie récessive liée au chromosome X
Hémophilie
Dystrophie musculaire de Duchenne
Maladie de Fabry
Décrivez comment un père porteur d’un gène associée à une maladie dominante liée au chromosome X transmettra la maladie à ses enfants (considérant que la mère n’est pas porteuse)
-Ses filles seront ATTEINTES
-Ses garcons seront NON PORTEURS
Décrivez comment une mère porteuse d’un gène associée à une maladie dominante liée au chromosome X transmettra la maladie à ses enfants (considérant que le père n’est pas porteur)
-Ses enfants auront une chance sur deux d’être ATTEINTS (garçon ou fille)
Décrivez comment un père porteuse d’un gène associée à une maladie liée au chromosome Y transmettra la maladie à ses enfants
Ses garçons seront atteints.
Décrivez la différence pour la transmission de maladie associée aux gènes mitochondriaux si c’est la mère vs si c’est le père qui sont atteints
Les enfants seront atteints seulement si c’est la mère qui est atteinte puisque les mitochondries sont transmises par les ovules de la mère
Donnez des exemples de maladies multifactorielles
-Diabète
-Alzheimer
-Hypertension artérielle
-Schizophrénie
-Epilepsie
-Malformations congénitales
Donnez des exemples de facteurs de risque pouvant augmenter les chance de développer des maladies
-diète
-polluants
-âge
-tabagisme
-génétique
-sédentarité
Est-ce facile de trouver/identifier des gènes oligogénétiques?
-Très difficile de trouver/identifier des gènes oligogéniques
Qu’est-ce qui est suivi dans la génération d’un arbre généalogique
-Présence de condition médicale
-décès
-histoire familiale positive de multiples membres de la famille atteint (ou porteur) de la même condition
-histoire familiale de pertes foetals ou infertilité
Qu’est-ce que le “cas-index”?
Le premier membre de la famille à rechercher des soins médicaux pour une maladie génétique.
Le diagnostic d’un cas-index soulève l’indice de suspicion pour les membres de famille et certains d’entre eux peuvent être à risque ou atteints de la même maladie.
En général, on procède, comme première étape, à une analyse moléculaire pour un cas-index atteint d’une maladie génétique.
Qu’est-ce que permet l’arbre généalogique?
Peut aider à trouver le type d’hérédité :
Autosomique dominante
Récessive
Liée à l’X,
Mitochondriale
Multifactorielle
Donnez des exemples de drapeaux rouges dans l’histoire familiale pour suspicion d’une maladie génétique
-Multiples membres de la famille avec la même condition (ou une condition similaire)
-Manifestation de la condition à une âge plus jeune qu’attendu
-Présence de la condition dans l’absence des facteurs de risque connus
-Présentation de la condition chez le sexe généralement le moins affecté
-Relation biologique proche entre les parents
-Ethnicités spécifiques
Questions à considérer lors de la construction d’un pédigrée d’une famille (milieu cardiologie)
Y a-t-il une personne dans la famille qui a eu :
Problèmes de cœur
Implantation d’une pacemaker ou défibrillateur
Haute pression artérielle
Palpitations cardiaques ou pouls irrégulier
Évanouissement
Vertiges
Souffle court or asthme
Épilepsie
Mort traumatique inexpliquée
Mort à bas âge
Mort soudaine infantile
Perte de grossesse tardive ou mort-né
Qu’est-ce que la pénétrance incomplète?
Plusieurs personnes ont le gène, mais plusieurs n’ont pas développé le cancer/condition
*toutes ces personnes ont la même mutations mais pas tout le monde ont présenté la condition
Qu’est-ce que c’est l,hétérogénéité?
Multiples gènes peuvent causer une même condition (ex: cardiomyopathies on y retrouve bcp de gênes qui se chevauchent), même médicaments peuvent contribuer
Parle moi d’une maladie avec manifestations variables
Syndrome de Marfan
Grandeur : Habituelle grand, mais pas toujours plus grand que les autres personnes de la famille
Jambes, bras, doigts et orteils sont disproportionnellement long comparé au tronc
Manque d’articulation
Os du thorax en creux ou en saillie
Scoliose
Pied plat
Myopie
Lentille disloquée
Vergetures non expliqué sur la peau par la grossesse ou pris de poids
Nomme moi 1 exemple de gène avec plusieurs conditions
1 gène = plusieurs conditions
exemple : Gène LMNA
Dystrophie musculaire d’Emery-Dreifuss (EDMD)
Dystrophie musculaire des ceintures associée à des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire (LGMD1B)
Cardiomyopathie dilatée et défauts de conduction (DCM-CD)
Lipodystrophies :
Syndrome progéroïde
Lipodystrophie partielle familiale de type Dunnigan (FPLD)
Neuropathie axonale (maladie de Charcot-Marie-Tooth de type 2, ou CMT2B1)
Pour quelles raison les conditions génétiques sont complexes
-Pénétrance incomplète
-Manifestations variables
-Multifactoriel
-Hétérogénéité (pls gène = une condition)
-1 gène: plusieurs conditions
-Taux de détection des mutations causales
Qu’elle est le taux dde détection des mutations causales?
-N’est jamais 100%
-dans bcp de conditions, on ne trouve pas la mutation même si on sait que la condition est la
-meilleur = Marfan
*ne pas complètement exclure une résultat négatif
Donnez des facteurs pouvant confondre l’histoire familiale
-Petite famille
-Décès en bas âge
-Disproportion homme/femme
-Traitement médical (cacher un risque)
-Pénétrance incomplète
-Manifestations tardives ou variables
-Formes de transmission inattendues (ex : mitochondriale)
-Parenté mal identifiée ou consanguinité
-Manque d’information en raison des facteurs sociaux ou géographiques
Quels peuvent être les buts de faire des tests génétiques (biochimiques, chromosomiques ou moléculaires)
-Diagnostic
-Test prédictive ou prédisposition
-État de porteur
-Dépistage néonatal
-Test prénatal
-Test pré-implantatoire
-Test forensique
Exemple de types de tests mpléculaires
-Mutation(s) unique(s)
-Panel des mutations
-Séquençage d’un gène complet
-Panel des gènes (next gen) (NGS)
-Exome complète (WES)
-Génome complète (WGS)
Quels sont les implications de résultats d’un test génétique positif vs négatif pour un membre de la famille
Résultat positif = risque de manifester la condition.
-Surveillance et prévention ciblée
-Tests à offrir aux autres membres de sa famille
Résultat négatif = risque non-augmenté de manifester la condition
-Surveillance et prévention routine
-Tests pas nécessaires pour les enfants de ce patient
Qu’est-ce qu’un résultat positif d’un test génétique ne peut PAS préciser
-si la condition se manifeste présentement
-si la condition se manifestera
-le niveau de sévérité auquel la condition peut se manifester
-si la condition a été ou sera transmise aux descendants
Qu’est-ce qu’un résultat positif d’un test génétique peut préciser
confirmer un diagnostic suspecté
mener à la compréhension de la façon dont la condition est survenue
permettre l’équipe médicale à mettre en place des soins et traitements appropriés
faciliter l’analyse génétique et une prise en charge pertinente auprès des apparentés
fournir de l’information pertinente par rapport à la planification familiale pour la descendance
Donner deux arguments POUR et deux arguments CONTRE la réalisation de test génétique pour le patient concerné.
POUR:
-utile pour prise de décision suivi médical/prévention/habitude de vie
-réduction de l’anxiété pour certain
-un résultat positif donne une explication pour l’incidence de la condition et peut prévenir un Dx erroné chez des apparentés
-conséquences positive sur les relations entre membre de la famille
-utile pour autres membres de la famille (option traitement ou suivi)
CONTRE:
-info limité sur efficacité du suivi/traitement/prévention
-augmentation de l’anxiété pour certain
-analyse familiale peuvent révéler secret familiaux inattendus
-conséquences négative relations membre de la famille
-possibilité que les info ne soient pas complètement confidentiels (peut affecter assurances/situation d’emploi)
Donner deux exemples de motivations pour opter pour un test génétique
-Assurer la surveillance et la prévention
-Réassurance
-Apprendre le risque pour enfants et autres apparentés
-Planification pour l’avenir
-Avancement de la recherche
-Plaire aux apparentés
-Choix de traitements (Type de chimiothérapie ou traitement contre cancer du sang)
Donner deux exemples de motivations pour NE PAS opter pour un test génétique
-Assurances (+ aux États-Unis)
-Incertitude : précision des tests
-Trop d’anxiété, si résultat est positif
-Réactions négatives de la famille
-Manque de conviction que cette information préviendra la maladie
-Avis du médecin traitant
-Manque de confiance en la médecine
Que permet des conseils génétiques
Un conseil génétique permet de communiquer et discuter des informations génétiques
Les connaissances :
Facteurs génétiques impliqués
Transmission
Évaluations possibles
Les options :
Tests génétiques
Suivi clinique
Recherche
Les choix :
Personnels
Familiales
C’est quoi les 4 principes bioéthiques?
-Autonomie : choix pour soi-même ou pour quelqu’un d’autre, est-ce qu’il veut avoir le résultat
-Bienfaisance : fait du bien et utile
-Non-malfaisance : on ne veut pas que ca fasse de mal à une personne
-Justice : économique, accès aux soins
Quels sont les partis qui ont des enjeux associés aux tests génétiques
Patients
Familles
Laboratoires
Professionnels de la santé
Société
Nomme moi des enjeux pour le patient
Consentement éclairé, Impact psychosocial, Impact médical, Confidentialité, Assurabilité
Quels informations peuvent être transmis dans un consentement éclairé pour les tests génétiques :
nformations sur le test
Options sans test génétique
Résultats
Risques familiaux
Implications psychosociales des résultats
Enjeux de confidentialité
Options et limites de la surveillance et de la prévention
Divulgation des résultats aux apparentés à risque
Nomme moi des arguments pour faire des tests génétiques
Aide à prendre des décisions sur votre suivi médical, la prévention et/ou sur votre façon de vivre
Réduction d’anxiété chez certaines personnes
Un résultat positif donne une explication pour l’incidence de la condition et peut prévenir un diagnostic erroné chez des apparentés
Conséquences positives sur les relations entre les membres de votre famille
Les informations peuvent être utiles pour d’autres membres de votre famille
-Options de traitement ou suivi
Nomme moi des arguments contre faire des tests génétiques
Informations limitées sur l’efficacité du suivi, du traitement et de la prévention
Augmentation d’anxiété chez certaines personnes
Les analyses familiales peuvent révéler des secrets familiaux inattendus (rare pour dominant)
Conséquences négatives sur les relations entre les membres de votre famille
La possibilité que vos résultats ne resteront pas complètement confidentiels dans la famille ou avec des tiers parties (peut affecter les assurances ou les situations d’emploi)
Quels sont les motivation des patients pour opter pour le test génétique?
Assurer la surveillance et la prévention
Réassurance
Apprendre le risque pour enfants et autres apparentés
Planification pour l’avenir
Avancement de la recherche
Plaire aux apparentés
Choix de traitements (Type de chimiothérapie ou traitement contre cancer du sang, ex: BRCA1/2)
Quels sont les motivation des patients pour ne pas opter pour le test génétique?
Assurances (+ aux États-Unis)
Incertitude : précision des tests
Trop d’anxiété, si résultat est positif
Réactions négatives de la famille
Manque de conviction que cette information préviendra la maladie
Avis du médecin traitant
Manque de confiance en la médecine
Que vise la Loi fédérale sur la non-discrimination génétique (projet de loi S-201)
Loi visant à interdire et à prévenir la discrimination génétique. Empêche les assurances et employeurs de demander de faire des tests génétiques ou de les utiliser pour faire des choix au niveau des prix (assurances) ou décision dans l’embouche (ou autre pour l’employeur)
Quelles sont les recommandations pour faire des tests génétique chez l’enfant (enjeux pour la famille
-Basé sur les meilleurs intérêts de l’enfant
-Décisions informées et éclairées
-Idéalement une décision parentale avec l’accord de l’enfant (+14 ans)
-Tests à reporter si la condition se présente en âge adulte sauf si :
–Interventions possibles
–Facteurs psychosociaux
-Parents encouragés à informer leurs enfants des résultats à un âge approprié
-Implications pour les autres membres de la famille et autres générations
Quelles sont les implications pour la grossesse lorsqu’un test génétique révèle une possibilité de transmission d’une maladie chez l’enfant
-Avoir des grossesses sans dépistage (testé + tard)
-Avoir des grossesses avec un dépistage prénatal
-Avoir des grossesses par voie de dépistage préimplantatoire
-Avoir des grossesses par don de gamète (sperme ou ovule)
-Adoption
-Opter de ne pas avoir d’enfants
Nomme moi des enfeux et défis pour le patient et la famille
Patient : Anxiété, dépression
Résultat non-concluant ?
Assurances ?
Implications pour type de surveillance, prévention, interventions
Impact sur image de soi
Satisfaction avec suivi, intervention
Implications pour des grossesses futures?
Famille : Droit de ne pas connaître son génotype et ses risques ?
Confidentialité ?
Communication : dynamique familiale
Tests pour les enfants ? Grossesses ?
À quel point le devoir de communiquer ? Famille élargie, agences d’adoption et clinique de fertilité, si donneur de gamètes
Quelle est l’utilité d’un arbre généalogique pour l’interprétation
- Confirmer la co-ségrégation du phénotype et génotype
- Confirmer l’absence du phénotype avec absence de la mutation
–nécessite collaboration clinique-laboratoire
Quels sont les enjeux et les défi pous les laboratoire concernant les tests génétiques
-Interprétation des variantes (pas noir ou blanc, bcp de différence dans l’interprétation selon les labo)
-Communication et rapports (doivent être concis, efficace et bref, langage très important)
-Réévaluation des variantes
-Biobanques
Quels sont les 4 principes de bioéthique?
-Autonomie (choix pour soi-même ou quelqu’un d’autres; si quelqu’un d’autre, est-ce qu’il veut avoir le résultat)
-Bienfaisance (fait du bien et utile)
-Non malfaisance (on ne veut pas nuire)
-Justice (économique, accès aux soins)
Nomme des étapes pour interprétations des résultats génétiques
-Bénin - Probablement bénin – Incertain - Probablement pathologique –Pathologique
-Considérer le poids des évidences
Est-ce qu’il faut réévaluer les variantes?
À quelle fréquence et serait-ce avec des nouveaux rapports (pour tout le monde) ? Ne semble pas y avoir de conclusion, reconsidérer les interprétations et comment communiquer nouv. résultats
Exemple :
Enfant de 2 ans avec épilepsie ; test: SCN1A + mais VUS (variant signification incertaine)
Cas non-diagnostiqué, traitement inapproprié ; décès
Mutation réévaluée = pathogénique (sans nouvelles données)
Mauvaise évaluation du diagnostic?
Comment doit être la communication et les rapports?
- Concise, effective, claire
Demandeurs/ Professionnels de la santé pas toujours experts en génétique ; langage très importante
-
Réévaluation
Établir des procédures au sujet de la réévaluation des variantes
-Présence de biobanque = données de labo
Nécessite consentement et confidentialité, et permet le partage de données
Que permettent les investigations?
Permet de :
Établir la condition médicale
Recueillir l’histoire familiale
Choisir des analyses génétiques initiales pour la personne appropriée
Quel aspect important il faut adresser pour professionnels de la santé?
aspects psychosociaux
Infos très personnelles hors de notre controle
Implications pour autres membres de la famille
Quels sont les bénéfices et les désavantages de recontacter les familles pour les patients
Avantages:
-meilleurs soins
-reduction incertitudes
-espoir pour l’avenir
Désavantages:
-anxiété
-intrusion
-inquiétude assurance santé
-inquiétude assurance vie
Quels sont les bénéfices et les désavantages de recontacter les familles pour les professionels de la santé?
Bénéfice :
Meilleurs soins
Organisation du travail
Réduire le risque de litiges
Désavantages :
Temps!!!
Coût de garder et gérer les infos
Égalité
Patients non-rejoignables
Devons nous divulguer les résultats aux membres de la famille ou considérer résultats confidentiels?
La réponse n’est pas noir ou blanc
-responsabilité médical d’avertir la famille si le patient ne veut pas en parler et qu’il peut y avoir des conséquences. SÉRIEUSES, PRÉVISIBLES/TRAITABLES chez les membres de la famille
-responsabilité d’encourager le partage d’informations génétique (bien indiquer impact de ces résultats et comment ils peuvent avoir des impacts potentiels sur membre de la famille)
-nécessité d’équilibrer l’obligation de confidentialité avec le devoir de soigner (ni l’un ni l’autre n’est absolu)
Conclusion du procès pour savoir si on doit-on divulguer aux membres de la famille ou considéré le résultat confidentiel ?
L’obligation du médecin d’avertir les enfants d’un patient atteint d’une maladie génétique héréditaire est satisfaisante par le simple fait d’avertir le patient.
Un médecin a le devoir d’avertir les personnes dont il sait qu’elles risquent de subir un préjudice évitable du fait d’une maladie génétiquement transmissible.
*De ce fait, il semble que des informations génétiques ne sont pas un résultat individuel, mais aussi familial et qu’il n’est pas nécessairement juste assez d’en informer le patient
Devons nous divulguer les résultats de recherches?
Considération de la ré-confirmation de l’accord ou le déclin de divulguer les résultats (possible de changer d’avis)
C’est une coresponsabilité d’informer et s’informer que ce soit pour les professionnels et les patients/familles
Enjeux et défis pour les professionels de la santé
Assurer le bon diagnostic et test
Adresser les aspects psychosociaux
Devoir de divulguer les informations
Devoir de recontacter les familles
Quelles sont les recommandations pour les informations à divulguer lors de découvertes fortuites suite à une analyse d’un exome ou séquençage de génome?
-Gènes sur la liste minimum devrait être reportée (liste maintenant de 81 gènes)
–Variantes pathogéniques ou potentiellement pathogéniques
–Permet de prévenir les maladies, mais nécessite temps/effort/coûts
-C’est la responsabilité du clinicien/équipe de donner des consultations génétiques compréhensibles
-Limité aux technologies actuelles (insertion ou mutation ponctuelle)
Devrait-on implanter un séquencage génétique pour le dépistage néonatale?
Il est indiqué qu’on ne devrait pas implanter ce type de dépistage
principe d’autonomie enlevé
Quels sont les défis d’implantation de dépistage génétique dans la population
-Une sensibilisation accrue aux avantages potentiels des tests génétiques
-L’intérêt de connaître son risque génétique de cancer.
Quels sont les enjeux associés au tests génétiques offerts directement aux consommateurs. Enjeux éthiques?
-Validité et utilité?
-Fort taux de faux positifs
–nécessite confirmation dans labo accrédité
–nécessite interprétation et gestion clinique appropriée
Enjeux éthiques dans l’utilisation de tests DTC :
Validité analytique et clinique des tests
Consentement éclairé ?
Publicité
Tests pour enfants
Usage recherche et commerciale des données ? (leak de données)
Adressé en clinique ?
Informations inattendues
Enjeux et défis pour la société?
Stigmatisation
Discrimination
Disponibilité et utilité des tests et services
pistes vers le futur?
Partage des données en lieux publics (ex. ClinVar)
Communication et collaboration : cliniciens, labos, recherche et patients
Valeur de multidisciplinarité
Nécessité de rester à jour dans un milieu évoluant
