Transmission Cholinergique Flashcards
Molécule d’acétylcholine ?
Voir formule.
Acetylcholine ?
Voies cholinergiques centrales ?
Rôle de la voie nigro-striee ?
Neuromédiateur du SNC
1) Interneurones du striatum
> fonction : contrôle de la motricité posturale
2) Neurones à projections diffuses
- noyau septal median
> projection axonale dans hypothalamus
> mémorisation, apprentissage
- noyau basal de Meynert
> Projections axonales dans le cortex
> éveil, vigilance, cycle veille/sommeil, mémorisation
Voie nigro-striée
Substance noire => striatum : neurone dopaminergique
= Diminution de la libération de dopamine dans le striatum
Interneurone cholinergique stimulé = libération d’acetylcholine
Voie indirecte inhibitrice du thalamus
Thalamus => cortex moteur => muscle strié squelettique
Voie extra pyramidale
Acétylcholine inhibe l’activation de cortex moteur par le thalamus
Donc inhibition du muscle strié squelettique
Donc la voie nigro-striee contrôle positivement le cortex moteur
Si voie n-s activée, libération de dopamine, diminution de l’acetylcholine, donc diminution de l’inhibition sur le thalamus.
Effet positif du cortex moteur
Maladies de la voie nigro-striee
maladie de Parkinson : hyperdopaminergique
chorée de Huntington
Acetylcholine : neurones à projection diffuse
-Interneurones du stratum
-Projections axonales dans l’hippocampe
Fonction : mémorisation apprentissage
-Noyau basal de Meyert Projections axonales dans le cortex Fonctions : Cycle veille sommeil Éveil, vigilance Mémorisation => Alzheimer et démences
Système nerveux parasympathique
Axones longs se projettent au niveau du ganglion parasympathique puis neurone post-ganglionnaire qui sera à axone court
Neurone pré ganglionnaire : corps cellulaire dans le mésencéphale et la moelle sacrée
Neurone post ganglionnaire au niveau de l’organe cible
Ou retrouve t on l’Ach ?
ganglions PREganglionnaires parasympathiques et sympathiques (nicotinique)
par des fibres post-ganglionnaires PARAsympathiques
Deux exceptions au niveau du système sympathique :
- Glandes sudoripares : fibre post-synaptique libère aussi de l’acetylcholine (muscarinique) alors qu’elles appartiennent au système sympathique
- Medullosurrenale : Le neurone libère Ach directement sur l’organe, pas de ganglion! (Nicotinique)
- des voies motrices efférentes (nicotinique)
Biosynthèses et dégradation de l’acetylcholine
Acétylcholine = Acétyl coA+ choline (endogène ou exogène)
par CAT = choline acetyl transférase
=> Acetylcholine
Par AchE acetylcholinesterase et autres cholinesterases moins sélectives
=> Choline + acide acétique
Étapes de la transmission cholinergique
1) biosynthèses de l’Ach : choline est transportée à l’intérieure du neurone par le transporteur membranaire de la choline : ChT
Ach pénètre dans une vésicule par un transporteur qui lui est propre : transporteur vésiculaire de l’Ach : VAchT
2) exocytose de l’Ach dépendante du calcium
3) effets de l’ach par activation des récepteurs cholinergiques
Modulation du phénomène d’exocytose : rétrocontrôle
4) dégradation de l’acetylcholine en acide acétique et en choline
C’est la choline qui sera recapturee
Différence Na et Ach
Ach synthétisée dans le cytosol alors que dans les vésicules pour la NA
Ach n’est pas recapturée telle quelle
Diversité des récepteurs cholinergiques
Au niveau des muscles squelettiques et des ganglions du SNA
Effets nicotiniques
Pour une concentration en acetylcholine élevée mimés par NICOTiNE, antagonisee par CURARE
Au niveau des organes innervés par PS
Effets muscarinique
Pour une concentration en acétylcholine faible mimés par Muscarine, antagonisés par atropine
=> deux types de récepteurs, concept de Dale
- Nicotinique = au niveau du neurone post-ganglionnaire + système nerveux somatique moteur
- Muscarinique = au niveau de l’organe cible
Récepteurs nicotiniques
Récepteurs-canaux à perméabilité cationique
2 types : musculaires et neuronaux
Musculaires : muscles striés squelettiques
Neuronaux : ganglions du SNA et SNC
Agoniste :
Ach et suxamethonium pour R musculaires
Ach et nicotine pour R nicotinique
Antagoniste :
D-turbocurarine, pancuronium = curarisants pour R. Musculaire
Hexaméthonium = ganglioplégiques
Récepteurs muscariniques
RCPG
5 types avec des couplages différés
Cellules effectrices du parasympathique
SNC
Agoniste : acetylcholine et muscarine
Antagoniste : atropine
Récepteur nicotinique : structure et mode de fonctionnement ?
Récepteur canal à perméabilité cationique
structure pentamérique
- 5 sous-unités organisées sous forme de rosette
- 17 sous-unités connues (α1-10, β1-4, γ , δ, ε ) grande diversité potentielle de R.
- 2 sites de liaisons à Ach
Mode de fonctionnement :
influx de cations (Na+ ou Ca2+)
=> dépolarisation membranaire
“transmission excitatrice rapide”
Récepteur nicotinique musculaire :
Localisation et structure?
Récepteurs nicotiniques musculaires
Localisation : cellule musculaire striée squelettique MSS
Jonction neuromusculaire
Structure
2alpha1, bêta 1, delta, gamma, epsilon
Rôle physiologique du récepteur nicotinique musculaire
Exocytose d’Ach et fixation au niveau du récepteur :
Passage des Na+ dans la cellule
1) dépolarisation membranaire
2) activation des canaux Ca v 1.1
3) activation des récepteurs de la ryanodine
4) augmentation de la concentration de Ca2+ cytosolique car libération des stocks du RS
5) contraction de la cellule MSS
=> Motricité volontaire
Récepteurs nicotiniques neuronaux
Localisation ?
(Structure ?)
-Ganglions du SNA (OS et PS)
Neurone post-ganglionnaire
-SNC : neurone pré et post-synaptique
Structure: diverses combinaisons des sous-unités alpha 2-7, alpha 9, alpha 10, beta 2-4
Rôle physiologique des récepteurs neuronaux
Exocytose et fixation d’acétylcholine :
Passage de Na+ dans la cellule
1) dépolarisation membranaire
2) activation des canaux Na V
3) propagation d’un PA post-synaptique excitateur (PPSE)
Transmission synaptique excitatrice
État conformationnel du récepteur nicotinique ?
État de REPOS : canal fermé *cinetique. Rapide* État ACTIVE : canal ouvert, ach lié *cinetique lente* État DESENSIBILISE : canal fermé , ach lié mais pas de passage de Na+, K+ ou Ca2+
Modulation pharmacologique du récepteur nicotinique
Différents sites de liaison
-site de liaison de l’Ach
> agonistes
> antagonistes compétitifs
-site modulateur allostérique
États conformationnels préférentiels
Sous types de récepteurs muscariniques
M1 à m5
M1, 3, 5 couplés à Gq
Activation de PLC
Auglentation d’Ip3 et de DAG
M2, M4 couplés à Gi/o
Inhibition de AC et activation de Kach
Diminution de la concentration de AMPc
Hyperpolarisation
RCPG : 7 domaines TM
Diversité des effets muscariniques
Organes innerves par parasympathique
=> R presynaptiques
M1 : rétrocontrôle positif (Gq)
M2 : rétrocontrôle négatif (Gi)
=> R. Post-synaptiques :
M1: augmentation des sécrétions (Gq)
SNC : transmission neuronale excitatrice
M2 : cellules cardiaques, noeud sino-atriale : chronotrope négatif et inotrope negatif (Gi)
M3 : contraction ML et augmentation des sécrétions
Récepteurs M1 et M3 et sécrétion
1) activation PLC
2) formation de IP3
3) récepteur IP3 active : augmentation de calcium intracellulaire
=> sécrétion
Régulation de la sécrétion gastrique acide par le tonus PS
Nerf vague : innerve le système digestif
Libération d’acetylcholine
Effet indirect:
Activation du récepteur m1 sur cellule enterochromaffine
Sécrétion histamine
Cellule pariétale gastrique a une pompe H+/K+ ATPase
Histamine active récepteur H2 sur la cellule pariétale gastrique qui active la pompe à proton : libération de H+ vers la lumière stomacale et Flux de K+ vers le sang
Récepteur m2 et automatisme cardiaque
Couplage du. R muscarinique M2
nerf vague : libération Ach
Activation récepteur M2
Couplage Gi
ACTIVATION du canal potassique : SORTIE de K+
Hyperpolarisation membranaire de la cellule du noeud sinusal
Autre effet : diminution d’AMPc via inhibition d’AC
=> inhibition de canaux Ca_v 1.2, HCN
Effet de la stimulation du nerf vague sur le potentiel d’action sinusal
> stimulation du R M2
> diminution de la pente de dépolarisation diastolique
Signalisation que pour les cellules CARDIAQUES ❤️
Au niveau musculaire, autre effet : inotrope négatif
=> tonus parasympathique bradycardisant
Récepteur M3 et contraction des cellules musculaires lisses
Activation de M3
Gq (+)
Activation de PLC
production de IP3
Augmentation de Ca2+
Activation de la MLCK permettant la Phosphorylation de la myosine
Myosine phosphorylée activable par l’actine = contraction
Circulaire de l’iris
CML bronchique
CML intestinale
Muscle detrusor
Et récepteur M3 ?
Contraction et myosis (diminution du diamètre de la pupille)
(Attention : muscles radia ires de l’iris = récepteur alpha du système parasympathique)
Bronchoconstriction
Augmentation de la motilité intestinale
Contraction et vidange urinaire
Dilatation des artères
Erection
Endothelium des artères caverneuses
M1
Auglentation de sécrétion gastrique
Cellule enterochromaffine like
M1
Diminution de la fréquence cardiaque
Noeud sinusal
Myocyte auriculaire
M2
Contraction : myosis et accommodation
Ml circulaire de l’iris
ML ciliaire
M3
Salivation
M3
Bronchoconstriction
ML bronchique
M3
Augmentation de la motilité intestinale
CML intestinale
M3
SN sympathique
Système de dépense d’énergie
Système nerveux parasympathique
Système de récupération
comment augmenter de la transmission cholinergique
directe ?
Agoniste des récepteurs cholinergiques
Non sélectifs
Muscariniques
Nicotiniques
Agonistes cholinergiques non sélectifs ?
Propriété pharmacologiques et autres ?
ACETYLCHOLINE = endogène
- agoniste non sélectif : affinité R. muscariniques > R. nicotiniques
- rapidement dégradée par estérases
- ne traverse pas BHE
Métacholine, CARBACHOL= synthèse
- agoniste non sélectif : R muscarinique > ou = R nicotinique
- NON hydrolysable par estérase
- ne traversent pas BHE
Effets de l’injection d’agonistes cholinergiques non sélectifs ?
acétylcholine = effets périphériques, de courte durée car dégradée par esterase endogene
≠
carbachol ou métacholine = effets prolongés
● effets muscariniques :
- effets de la stimulation PS
- cardiaques : M2 : inotrope négatif et basse de la fréquence cardiaque
- musculaires : M3 = contraction des ML
- sécrétoires : M1 (gastrique) et M3 (salivation) : augmentation
- vasodilatation généralisée: pas d’innervation mais récepteurs muscariniques au niveau des vaisseaux = cellules endotheliales vasculaires => libération de NO endothelial qui agit sur la CML pour induire l’effet relaxant
- stimulation des glandes sudoripares
● + effets nicotiniques à forte concentration :
- sécrétion d’adrénaline par médullo-surrénale
- activation ganglions OS et PS
- contraction musculaire SQUELETTIQUE
Analogue de synthèse de l’acétylcholine
Propriétés ? Effets ?
Analogues de synthèse : Métacholine, Carbachol
Propriétés pharmacologiques et autres :
- agonistes non sélectifs: affinité R. muscariniques ≥ R. nicotiniques - non hydrolysables par estérases
- ne traversent pas BHE
Effets : idem Ach mais effets prolong
Analogues de synthèse des agonistes muscariniques
Analogues de synthèse : Béthanéchol, OXOTREMORINE
Alcaloïdes naturels : Muscarine, Pilocapine
Béthanéchol, Oxotrémorine : propriétés pharmaco et effets ? Utilisation ?
Propriétés pharmacologiques et autres :
- agonistes sélectifs des R. muscariniques
oxotrémorine: sélectivité pour R. M1
- non hydrolysables par estérases
- passage BHE :
- béthanéchol: NON
- oxotrémorine: Oui
Utilisation :
*oxotrémorine = outil expérimental pour induire des effets centraux : - syndrome extra-pyramidal: modèle de maladie de Parkinson
> syndrome extrapyramidal: tremblements de repos + rigidité musculaire + akinésie
> troubles du sommeil
Muscarine
- isolée à partir d’Amanita muscaria, présente dans clitocybes et inocybes
- agoniste sélectif des R. muscariniques
- non hydrolysée par estérases
- effets périphériques (intoxication muscarinique par ingestion
Syndrome muscarinique ou sudorien
sudation, salivation, rhinorrhée, crampes abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, myosis, troubles de l’accommodation, bradycardie, hypotension, bronchoconstriction
Pilocarpine
isolée à partir des feuilles de Jaborandi (Pilocarpus microphyllus)
- agoniste sélectif des R. muscariniques
- non hydrolysée par estérases
- effets périphériques et centraux
Indications thérapeutiques des agonistes muscariniques
● ophtalmologie : (collyre / sol. inj. pour voie oculaire)
1- induction rapide d’un myosis
Acétylcholine (MIOCHOLE) Carbachol (MIOSTAT)
2- diagnostic de causes de mydriases (augmentation du diamètre de la pupille)
Pilocarpine (PILO, ISOPTO-PILOCARPINE)
3- diminution de pression intra-oculaire
(glaucome chronique à angle ouvert;
crise aiguë de glaucome par fermeture de l’angle)
Pilocarpine (PILO, ISOPTO-PILOCARPINE)
● sécheresse buccale ou oculaire : (voie orale)
Pilocarpine (SALAGEN)
● pneumologie : Explorations Fonctionnelles Respiratoires (EFR) (diagnostic de l’asthme) métacholine / carbachol
(voie locale pulmonaire, nébulisation)
» chez le sujet hyper-réactif, la chute du débit en % du VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) est bcp plus importante par un TEST DE PROVOCATION BRONCHIQUE
Agonistes sélectifs des récepteurs nicotiniques musculaires
Suxaméthonium, Décaméthonium.
Suxaméthonium, Décaméthonium.
- BHE?
- site d’action et effet ?
- utilisation ?
analogues de synthèse de l’Ach
Ammonium IV : pas de traversée de la BHE
Site d’action et effet:
= activation des R. nicotiniques de la jonction neuromusculaire
=> dépolarisation PROLONGEE de la cellules MSS
=> blocage de la transmission neuromusculaire
= bloc neuromusculaire
=”curares dépolarisants”
Utilisation thérapeutique: myorelaxant, adjuvant d’anesthésie Suxaméthonium (CELOCURINE) (voie parentérale)
Curare
Bloque la transmission neuro musculaire
peuvent être non dépolarisants ou dépolarisants
Agonistes sélectifs des récepteurs nicotiniques neuronaux
Nicotine, Lobéline
Nicotine, lobéline?
Propriétés pharmacologiques
alcaloïdes naturels, isolés à partir de feuille de tabac
Propriétés pharmacologiques :
- agonistes des R. nicotiniques neuronaux
- transition vers état désensibilisé (à forte dose, exposition prolongée)
Nicotine site d’action et effets
- transmission ganglionnaire (OS et PS) et SNC
- effets complexes biphasiques: activation puis blocage de la transmission
effets stimulants ganglionnaires (PS & OS) et/ou ganglioplégiques + effets centraux
Nicotine thérapeutique
Aide au sevrage tabagique
Rôle des R. nicotiniques
dans la régulation de la transmission dopaminergique du système méso-limbique (circuits de récompense et dépendance)
Dopamine dépendant
activation des nAchR = augmentation de la libération de dopamine dans le noyau Accubens
Sevrage nicotinique :
Diminution brutale de dopamine dans le noyau Ac, avec désir obsédant de fumer
Substitution nicotinique dans l’aide au sevrage tabagique :
Nicotine : agoniste entier traitement nicotinique de substitution en 1ère intention
Varenicline : agoniste partiel des R nicotiniques alpha4-beta2
Seconde intention, après échec des stratégiques comprenant des substituants nicotiniques
=> À réserver aux sujets ayant une forte dépendance
Inhibiteurs d’acétylcholinestérase
mécanisme d’action ?
effets ?
Mécanisme d’action : inhibition d’AchE donc augmentation de [Ach] dans fente synaptique
Effets : - muscariniques puis nicotiniques
- périphériques +/- centraux
Inhibiteurs d’acétylcholinestérase irréversibles
Organophosphores
(!) Toxiques
utilisation comme insecticides (malathion) gaz de combat sarrin
Très lipophiles donc absorption rapide
Inhibiteurs réversibles d’acethylcholinesterase
- Néostigmine, Pyridostigmine
effets périphériques
Utilisations thérapeutiques
Troubles digestifs dyspeptiques, atonie intestinale
Myasthénie
Decurarisation par curare non dépolarisant
- Rivastigmine, donépézil, galantamine
Effets centraux
Déremboursement car SMR insuffisant : médicaments contre Alzheimer
Diminution de la transmission cholinergique
Agents cholinolytiques
Agents parasylpatholytiques :
Antagoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques et nicotiniques
Antagoniste de récepteurs muscariniques
Atropine, scopolamine
Alcaloïdes naturels isolés des solanacées
Ammonium III : traversent la BHE
Bipéridène, Oxybutynine, Solifénacine, Trihexyphénidyle, Tropatépine, Tropicamide
- molécules de synthèse
- ammonium III
Ipratropium, Tiotropium, Tiémonium, Trospium
Molécule de synthèses
Ammonium IV
Propriétés pharmacologiques des antagonistes des récepteurs muscariniques
Propriétés pharmacologiques :
antagonistes compétitifs, non sélectifs des divers sous-types de R. muscariniques
Effets :
périphériques: cardiaques, sécrétoires, ML
+/- effets centraux :
- selon lipophilie de la molécule
- excitateurs ou dépresseurs
=> excitabilité, irritabilité, confusion mentale, amnésie, voire coma
Effets parasympatholytiques des Antagonistes des récepteurs muscariniques périphériques
tachycardie, palpitations
sécheresse buccale, sécrétions lacrymales, épaississement sécrétions bronchiques
troubles de l’accommodation, risque de glaucome, bronchodilatation, constipation, rétention urinaire
Antagonistes des récepteurs muscariniques: indications thérapeutiques
Cardio : médicament d’urgence
Bradycardie BAV malaise vagal
Ophtalmologie : obtention d’une mydriase
Pneumologie : asthme et poussées BPCO (caractérisées par bronchoconstriction)
Digestive, génito-urinaires :
- spasmes et/ou douleurs des sphères digestive et génito-urinaire
Incontinence urinaire
Neurologique
Mal de transport
Maladie de Parkinson et syndrome Parkinsonien sous neuroleptiques
Pourquoi anticholinergiques si Parkinson ?
Altérations :
> hypodopaminergie
> hypercholinergie
Donc anti cholinergiques
Antagonistes des récepteurs nicotiniques musculaires
-Tubocurarine principal alcaloïde du curare ammonium IV Toxique Présente dans le curare
Atracurium, Cisatracurium, Mivacurium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium
- analogues structuraux de d-tubocurarine
- ammoniumIV
Molécule de synthèse
Antagonistes des récepteurs nicotiniques musculaires
Site d’action et effet :
antagonisme compétitif des R. nicotiniques de la jonction neuromusculaire
= stabilisation de l’état fermé du canal
blocage de la transmission neuromusculaire
= bloc neuromusculaire
= “curares non dépolarisants”
Utilisation thérapeutique : anesthésiologie
adjuvant pour induire relaxation musculaire lors d’intervention chirurgicale
Dépolarisant ont une action de plus courte durée / moins tardive
Et plus prolongée
Inhibiter acetylcholinesterase pour plus d’acetylcholine qui permet decurarisation
Antagonistes des récepteurs nicotiniques neuronaux
Hexamethonium
Trimetaphan
Molécules de synthèse
antagonisme compétitif des R. nicotiniques neuronaux périphériques stabilisation de l’état fermé du canal
=> blocage de transmission ganglionnaire (OS et PS), sans dépolarisation = ganglioplégiques ′′d’emblée′′
=> effets complexes dépendants du tonus prédominant (effet hypotenseur)
Pas d’utilisation thérapeutique
Antagonistes non compétitifs des récepteurs nicotiniques
- bloqueurs de canal
- non sélectifs du R. nicotinique
Lidocaine
Phencyclidine PCP
Chlorpromazine
Lidocaine
Anesthésique local
Bloqueur des canaux Na VD et K
Phencyclidine
anciennement utilisé comme anesthésique général mais délire post-opératoire avec hallucinations
- psychotrope
- bloqueur du canal du R. NMDA, des R. opioïdes
Chlorpromazine
- neuroleptique sédatif (LARGACTIL)
- effets antidopaminergiques, antihistaminiques, adrénolytiques…
Hémicholinium
inhibiteur du transporteur de la choline
inhibition de synthèse de l’Ach
Pas d’application thérapeutique
Vésamicol
inhibiteur du VAchT
inhibition du stockage vésiculaire de l’Ach
Toxine botulique
dégradation des protéines SNARE par activité de type endopeptidase
=> inhibition de l’exocytose d’Ach
Mécanisme d’exocytose
Mobilisation des vésicules d’exocytose à la membrane neuronale
Interaction entre le slelenranes neuronale et vésiculaire via des protéines memebranaies de la famille SNARE
Fusion des membranes neuronale et vésiculaire dépendant du calcium
Exocytose de l’Ach dans la fente synaptique
Mécanisme d’action de la toxine botulique
Dégradation des protéines SNAR3 par activité de type endopeptidase
Toxine botulique mécanisme d’action
Mécanisme d’action
Activité de type endopeptidase
=> dégradation des protéines des protéines SNARE
=> inhibition de l’exocytose d’Ach
Site d’action et effet
Neurone cholinergique moteurs
=> bloc neuromusculaire : effet myorelaxant
Neurone cholinergique post-ganglionnaire
Denervation cholinergique temporaire
Toxine intoxication
Botulisme
Paralysie flasque
Hypotonique
Utilisation thérapeutique de la toxine botulique
-certains phénomènes spastiques (dystonie cervicale)* - troubles de l’oculomotricité
- hyperhidrose
- correction temporaire des rides inter-sourcilières
- traitement de l’hyperactivité détrusorienne neurologique conduisant à une incontinence urinaire non contrôlée par
un traitement anticholinergique (AMM 2011; injection par voie cystoscopique)
