Glutamate Flashcards
glutamate : intro? en physiologie ? en pathologie ?
- aa excitateur, non essentiel (cycle de Krebs) => dépolarisation
- agoniste endogène (comme L-Aspartate)
-physiologie :
> potentiel d’action excitateur
-processus d’apprentissage et de mémorisation à long terme
-pathologie ? Excitotoxicité
> effets neurologiques sur le SNC
=> stress oxydatof, ischémie cérébrale, (amphétamines)
Agonistes analogues de synthèse ?
- NMDA : N-méthyl-D-Aspartate
- AMPA
- quisquilate
- kainate
épilepsie ?
excès d’activité électrique (anormale) d’un ensemble de neurones corticaux
=> équilibre GABA/glutamate rompu : hyperexcitabilité : décharges paroxystiques des neurones
(une zone = épilepsie focale ou étendue à l’ensemble du cortex : épilepsie généralisée)
déséquilibre balance Glu/GABA : stratégie de traitement ?
-agoniste GABA (GABA ou BZD - clonazepam ; valproate de sodium : active la GAD et inhibe la GABA-T)
OU
-antagoniste glutamatergique (lamotrigine : bloque les canaux Na+ VD donc diminution de libération neurone excessive du glutamate lors des crises d’épilepsie ; mais reste un anti-épileptique mineur… nbx EI)
biosynthèse et métabolisme du Glutamate ?
synthèse in situ
aa non essentiel, ne passe pas la BHE
1) voie principale dans les neurones par une DESAMINATION de la glutamine en L-Glu par une glutaminase
(inversement dans les cellules gliales : L-Glutamate est transformé en glutamine par la glutamine synthétase)
2) dans les neurones à partir de glucose via le cycle de Krebs par TRANSAMINATION de l’acide alpha-cétoglutarique par (transamination en équilibre avec la réaction de désamination dans le cycle)
réaction dans le cycle de Krebs impliquant glutamate/alpha-cétoglutarate ?
glutamate + oxalate <=> alpha-cétoglutarate + aspartate
glutamate déshydrogénase : glutamate en alpha-cétoglutarate
transaminase : alpha-cétoglutarate en glutamate
synapse tripartite ?
-pré-synaptique : glutaminase = glutamine en glutamate
-post-synaptique : liaison glutamate sur
> NMDA-R : augmentation de Ca2+
> AMPA-R/KA-R : augmentation de Na+
> mGlu-R : augmentation de IP3/DG (I) ou baisse de AMPc (II/III)
> transporteur
-recapturé par la GluT, transporteurs gliaux
=> glutamine synthase : glutamate en glutamine
Glutamate : neurotransporteur ?
1) enzyme de synthèse : transaminase dans des terminaisons neurones spécifiques
+ stockage dans des vésicules des neurones glutamatergiques grâce aux transporteurs vésiculaires VGLUT1, 2 et 3
2) dépolarisation membranaire des terminaisons nerveux : libération Ca2+ dépendante de L-GLU et de L-ASP (exocytose)
3) réponse bloquée par des antagonistes sélectifs
4) recapture de L-GLU par ces mêmes terminaisons nerveuses implique différentes familles de transporteurs
> neuronaux
> gliaux : astrocytaires : GLT-1
de haute affinité terminant rapidement son action dans la synapse
5) application iontophorétique de L-GLU : augmentation des réponses post-synaptiques excitatrices (LTP et PPSE)
inhibiteur compétitif de recapture de L-Glu ?
L-trans-PDC
concentration du L-Glutamate ?
énormes concentrations intraneuronales et intra-synaptique
récepteurs des aa excitateurs ? agonistes ? vitesse ?
-IONOTROPIQUES
> NMDA : NMDA
> AMPA/Kainate : AMPA et quiqualate pour AMPA-R et acide kainique pour les kainate-R
-METABOTROPIQUES
> Groupe 1
> Groupe 2
> Groupe 3
rapide neurotransmission excitatrice
Récepteur NMDA du glutamate : structure
tétramère : 2GluN1 et 2 GluN2
1) canal cationique perméable aux ions Ca2+ (ou Na+)
transmembranaire
-site de liaison pour agoniste
2) site d liaison du co-agoniste (glycine ou sérine) dont l’activation est nécessaire
3) site modulateur + : polyamines endogènes
4) sites modulateurs - : médicaments psychoactifs (antagonistes non compétitifs-
5) ) l’intérieur du canal : site cationique VD : fixation de l’ion mg pouvant bloquer influx Ca2+ entrant
agonistes directs du NMDA-R? antagoniste compétitif ?
sur le site de liaison de l’agoniste :
- agoniste endogène = L-Glutamate
- agoniste de synthèse : NMDA
- antagoniste compétitif : AP5
quel est le co-agoniste du glutamate ?
glycine ou D-sérine
site modulateur positif du glutamate ? antagoniste ?
- lie les polyamides endogènes : spermine, spermidine
- ifenprodil : non sélectif mais arrêt de commercialisation
site modulateur allostérique négatif : ligands ?
=antagonistes non compétitifs
> phéncyclidine : PCP, toxicomanie, hallucinogène
> kétamine : anesthésique vétérinaire, psychostimulant, hallucinogène
> mémantine (Alzheimer)
> dizoclipine (anti-épileptique mais lésions cérébrales : réactif de labo!)
bloquer du pore-canal, récepteur NMDA ?
-Mg2+ endogène
-mémantine
-kétamine
= antagoniste non compétitifs du R-NMDA
(AP5 est un antagoniste compétitif)
stimulation du R-NMDA ?
-ion Mg2+ quitte son site : dépolarisation membranaire : rôle excitateur de L-GLU
> Physio :
-entrée de Ca2+ dans la cellule : formation du complexe Ca2+-calmoduline-kinase
=> phosphorylation des AMPA-R
=> électrophysiologie : apparition des LPT(mémorisation)
> Pathologie :
-entrée ECESSIVE de Ca2+ dans la cellule car excès de stimulation des N-MADA
=> apoptose des neurones
-Hypothèses : ischémie cérébrales, épilepsie, toxicité des dérivés amphétaminiques
expliquer la neurotoxicité dues aux amphétamines ?
excès de stimulation des récepteurs NMDA
=> entrée excessive de Ca2+ dans la cellule
=> apoptose des neurones
Stress oxydatif/Apoptose et mort cellulaire programmée
donc antagoniste R-Glu : neuroprotection
sous-type AMPA du récepteur L-GLU?
> agonistes ?
> modulateurs allostériques positifs ?
- canal ionique : ions Na+ et K+ seulement (un peu pour le Ca2+)
- hétéro-tétramère : 2 GluA1 et 2 GluA2
agonistes : quisquilate, glutamate, AMPA
modulateurs positifs : cyclothiazide, AMPAkines
mécanisme de la transmission synaptique ? R-NMDA et R-AMPA ?
R-NMDA er R-AMPA coocalisés dans le SNC
R-AMPA activé par L-Glu mais pas par L-ASP
=> coopérative/synergie d’action entre R-NMADA et R-AMPA et entre les R-AMPA et mGluR/PLA2
1° faible stimulation : KA/AMPA laisse Na+ entrer mais pas NMDA
2° forte stimulation
Ka/AMPA et NMDA ouverts car Mg2+ expulsé du canal (entrée de Ca2+)
=> synergie d’entrée d’ions Ca2+(NMDA) et Na+ (KA-AMPA) pour observer LTP
inhiber la transmission glutamatergique : potentialité thérapeutique ?
1) ischémie cérébrale (AVC) : ifenprodil : antagoniste du site allostérique “polyamides” des R-NMADA du glutamate, vasodilatateur périphérique retiré du marché
2) traitement des épilepsies : lamotrigine, blocage des canaux Na+ VD : inhibition présynaptique de la libération de glutamate
3) épisodes dépressifs majeurs : kétamine : antagoniste non compétitifs du R-NMDA du glutamate
=> résistance aux AD classiques
=> réversible, action rapide mais transitoire
4) maladies neurodégénratives : mémantine : antagoniste non compétitif du R-MDA du glutamate
=> formes modérées à sévères de la maladie d’alzheimer intérêt très modeste ; retarderait l’apparition des symptômes
kétamine : indication ?
antidépresseur rapide mais transitoire
une seule très faible dose de kétamine en IV
1) rapide (qq heures), efficace
2) persistant 7 jours
3) chez les patients déprimés, résistant aux AD classiques
Alzheimer ?
maladie neurodégénérative qui entraine la perte progressive et IRREVERSIBLE des fonctions mentales et de la mémoire
diagnostiquée à partir de 65 ans chez les femmes
symptômes = amnésie, troubles cognitifs sévères, perte des fonctions autonomes
=> atrophie corticale
excès de L-Glu dans le cortex et l’hippocampe ??
Actualité Mémantine ?
déremboursmeent en aout 2018 : EI fréquents, études < 1an, patients jeunes, … car SMR induffisant de ces molécules : efficacité très faible, risque d’effets indésirables graves (cardio-vasculaires er neuropsychiatriques) + nombreuses intérection médicamenteuses
traitement de la maladie d’alzheimer ?
immunisation active : anticorps anti-protéine bêta-amyloïde
nouveaux vaccins avec des anticorps moins immunogènes dirigés contre un fragment réduit du peptide A-Bêta
inhibition de sécrétases
