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Ue 18 Pharmacologie Fondamentale > Serotonine > Flashcards

Serotonine Flashcards

1
Q

où retrouver de la sérotonine?

A
  • cellules chromatines de l’intestin
  • dans les plaquettes sanguines : molécule vasoconstrictrice
  • SNC : synthèse, stockage, libération
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2
Q

imipramine ?

A

inhibiteur de la recapture MIXTE de 5-HT/Noradrénaline

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3
Q

Iproniazide?

A

inhibiteur irréversible, non sélectif des mono-amine oxydases MAO A et B

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4
Q

Récepteur 5HT?

A
  • 2 sites de liaison distincts sur les récepteurs
  • 2 types : 5HT1 et 5HT2

-R post et présynaptiques

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5
Q

fluoxetine ?

A

IRSS

Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

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6
Q

…pirones

A

ANXIOLYTIQUE
ex : buspirone
agoniste de l’autorécepteur 5-HT1A

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7
Q

… triptans

A

ANTIMIGRAINEUX
ex : sumatriptan
agoniste du récepteur 5-HT1B/1D

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8
Q

…sétrons

A

ANTIEMETIQUE
ex : ondansétron
antagoniste du R 5HT3

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9
Q

Neurones 5HT ?

A

infime proportion des neurones synthétise de la 5HT dans le cerveau : noyau du raphé

mais les neurones 5HT sont très ramifiés : leurs axones atteignent toutes les régions du SNC

donc toutes les grandes fonctions centrales sont influencées par la 5HT
=> potentiel pharmacologique très vaste

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10
Q

récepteurs 5HT métabotropiques ? ionotropiques ?

A

métabotropiques : 5-HT1…7 sauf 3

ionotropique : 5-HT3

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11
Q

particularité du système 5HTergique ?

A

multiplicité des R 5HT et de leur couplage à différents effecteurs : une quinzaine de R

=> multiplicité des fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT

=> Multiplicité des pathologies neuropsychiatriques impliquant la 5-HT

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12
Q

fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT

A
  • cycle veille/sommeil
  • prise alimentaire (satiété)
  • nociception
  • thermorégulation
  • humeur
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13
Q

Multiplicité des pathologies neuropsychiatriques impliquant la 5-HT:

A
  • dépressions et manies
  • anxiété
  • troubles obsessionnels compulsifs : TOC
  • attaques de panique (agoraphobie)
  • agressivité
  • alcoolisme
  • migraine
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14
Q

Synthèse de 5-HT : où ?

A

• Sérotonine synthétisée in situ dans:
- 95% DANS LE TRACTUS GASTRO-INTESTINAL
⇒ 5-HT = HORMONE
> dont 90 % dans les cellules entéro-chromaffines de l’intestin, puis stockée dans
les plaquettes sanguines
> et dans les neurones mésentériques de l’intestin

  • 1 A 2 % DANS LES NEURONES 5-HT DES NOYAUX DU RAPHE (B1 A B9) DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL, SNC)
    ⇒ 5-HT = NEUROTRANSMETTEUR
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15
Q

5-HT et BHE ?

A

Sérotonine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE)

Il existe un transporteur de son précurseur : L-Truptophane, aa essentiel apporté par l’alimentation

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16
Q

Tryptophane hydroxyle ?

A

enzyme de l’étape limitante

TPH1 périphérique
TPH2 centrale

NON SATUREE par son substrat car le Km de l’enzyme = 50µM tandis que la moyenne [Trp] dans SNC = 30 μM

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17
Q

synthèse de 5-HT dans le cerveau ?

A

corps cellulaire : présence de Tryptophane hydroxylase

Terminaisons neuronales : synthèse et libération de 5-HT

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18
Q

5-HT à partir du L-Tryptophane

A

Précurseur = le L-Trp dans le SNC
> 90% du L-Trp servant à la synthèse du tissu cérébral (architecture)
> 8% pour la synthèse d’autres molécules (mélatonine)
> 2% sert ) la synthèse de 5-HT

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19
Q

Synthèse de la dopamine : étapes ?

A

1) L-Tryptophane

> > tryptophane hydroxylase

2) 5-Hydroxytryptophane

> > décarboxylase des acides aminés aromatiques

3) 5-hydroxy-tryptamine = sérotonine

4) STOCKAGE puis excocytose (Ca2+ dépendante)
=> cibles post-synaptiques
= 20% R5-HT1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

ou recapture de la 5HT par SERT (transporteur)
=80% transporteur SERT

4) Dégradation : catabolisme intra-mitochondriale par la MAO de type A
=> Acide 5-hydroxy-indole-acétique (HIAA)
=> excrétion

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20
Q

Libération de 5-HT

A

libération du stock vésiculaire de 5-HT

caractéristiques
1) libérable par un PA présynaptique membranaire

2) locale par les terminaisons neurones
3) transitoire : inactivation par SERT, un système de transport sélectif (recapture) de la 5-HT
4) quantique : procédé Ca2+-dépendant par exocytose

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21
Q

Recapture sélective de 5HT

A

garce au transporteur SERT ou 5-HTT

physiologie : transporteur a une affinité élevée pour la sérotonine

pharmacologie = SERT = une des cibles des antidépresseurs
ex : cocaïne, imipramine, amines sympathomimétique

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22
Q

Action des antidépresseurs ?

A

bloquent SERT : empêche la recapture de 5-HT et ACTIVENT la neurotransmission sérotoninergique

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23
Q

antidépresseurs :

A 
fluoxétine
paroxétine
citalopram
flucoxamine
sertraline

=> agonistes indirectes des R

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24
Q

SERT ?

A

famille de transporteurs membranaires, dépendants des ions Na+/Cl- (co-transports de 5-HT et d’ions)

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25
Q

polymorphisme génétique du transporteur de la sérotonine ?

A

allèle long : L
allèle court : S

SS : susceptibilité accrue à un stress chronique => dépression ??

LL : meilleure réponse aux antidépresseurs sérotoninergique que les patients S/L

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26
Q

caractéristiques de la synthèse et de la libération de 5‑HT dans les neurones est assurée par

A

1) le transporteur du L-Trp et des acides aminés neutres, présent dans la BHE
2) la Trp hydroxylase, enzyme dite “de l’étape limitante de la synthèse” de 5-HT

3) le catabolisme par une mono-amine
oxydase particulière, celle de type A (MAO-A)

4) le rétrocontrôle négatif exerçé par les
autorécepteurs “présynaptiques” somatodendritiques de
sous‑types 5‑HT1A et terminaux 5-HT1B/1D.

5) le transporteur membranaire de la
sérotonine SERT assurant sa recapture de façon sélective.

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27
Q

Antidépresseurs « multi-cibles” ?

A

agomélatine (VALDOXAN)

traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adultes

=> agoniste des récepteurs de la mélatonine
=> antagoniste des récepteurs 5-HT2C de la sérotonine

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28
Q

inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine ?

A

vortioxétine = BRINTELLIX

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29
Q

vortioxétine ?

A

> un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

> un agoniste des récepteurs 5-HT1A
un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B

> un antagoniste des récepteurs 5-HT3
un antagoniste des récepteurs 5-HT7

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30
Q

Classification des récepteurs de la 5-HT?

A

7 types de T numérotés de 1 à 7 ; chacune ayant plusieurs sous-types

6 RCPG + 1 Récepteur Canal

31
Q

5 critères de classification des R5-HT

A

1) AFFINITE du R pour la sérotonine
2) NATURE du ligand préférentiel, des agonistes/antagonistes sélectifs du R5-HT
3) voies de SIGNALISATION associées au R5-HT
4) localisations CELLULAIRE du R5-HT
5) localisation TISSULAIRE du R5-HT

32
Q

affinité pour la sérotonine

A

nanoM pour R 5-HT1 et 5-HT7

microM pour R 5-HT2,3,4,5,6

33
Q

nature du ligand et classification des récepteurs

A
  • synthèse chimique

- radiomarquage avec 3H-5-HT

34
Q

voies de signalisation associées au R

A
  • couplage à une protéine G
    > RCPG
    > nature des EFFECTEURS et 2e messager

=> Adénylate cyclase activée
R 5-HT4, 6 et 7

=> Adénylate cyclase inhibée
R 5‑HT1A
R 5-HT1B/1D
R 5-HT5

=> Phospholipase C activée
R 5-HT2A/2B/2C

-canal ionique : R 5-HT3A,3B
perméable aux cations

35
Q

localisation cellulaire et classification

A

-localisés sur la membrane du neurone post-synaptique : TOUS

-autorécepteurs localisés sur la membrane du neurone PRE-synaptique :
=> R 5-HT1A
=> R 5-HT1B/1D

Les récepteurs 5-HT 1A, 1B/1D sont sur les neurones PRE et POST-synaptiques

36
Q

localisation (densité) tissulaire des R5-HT

A

représentation de Scatchard :
Bmax = nombre de sites de liaison
Kd = affinité du ligand pour R

37
Q

Activation du système 5HT

A

1A) augmenter la synthèse de 5-HT

1B) bloquer les autorécepteurs R 5HT1A, R 5HT1B/1D

2) augmenter la libération de 5-HT
3) inhiber la recapture de 5HT (Antidépresseur))
4) diminuer le catabolisme de la 5HT (Antidépresseur)
5) activer les récepteurs post-synaptiques

38
Q

augmenter la synthèse en donnant un précurseur de la 5-HT

A

seulement expérimental

L-Tryptophane

5-HTP = oxutriptan
LEVOTONINE
syndromes des myoclonies post-anoxiques

39
Q

bloquer les autorécepteurs 5-HT

A

isomère (-) du pINDOLol (VISKEN)

le seul bêta1,2 (-) antagoniste et antagoniste R 5-HT1A

> effet anti-hypertenseur
co-administré avec un antidépresseur, il en potentialise les effets (diminue le délai d’action)

40
Q

augmenter la libération de la 5-HT

A

agoniste INDIRECTS des R 5-HT post-synaptiques : certains dérivés de l’amphétamine

anorexigène, coupe-faim
retirés du marché : fenfluramine, dexfenfluramine, benfluorex

41
Q

différentes classifications des antidépresseurs

A

1) chimique : tricalcique (imipraminique) ou pas

2) selon le mécanisme d’action :
- inhibiteur de récapiture de la NA/sérotonine : sélectif ? pur ou mixte ?
- inhibiteur de la MAO A= IMAO

3) thérapeutique : 1, 2 ou 3e intention ?

42
Q

activateur de la transmission 5-HTergique

A

inhibiteur de la récapitule de 5-HT (et de NA) = agoniste INDIRECTS des R. post-synaptiques
=> 1ere intention

inhibiteur “non sélectif de SERT et de NET

=> imipraminique
=> antidépresseurs de nouvelle génération

43
Q

imipraminique

A

clomipramine
imipramine
amitryptiline
désipramine (+sélectif du NET)

44
Q

antidépresseur de nouvelle génération

A

milnacipran
venlafaxine
duloxétine
mirtazapine

45
Q

sélectivité des antidépresseurs

A

IC50 = affinité pour le transporteur de la 5-HT (ou de la NAd)
=> puissance d’inhibition de la recapture de 5-HT par SERT

paroxetine : le plus puissant

plus IC50 est élevée pour bloquer NET, plus IRSS est sélectif de SERT

citalopram = le plus sélectif

46
Q

Effets indésirables des imipraminiques ?

A

1) anticholinergiques/atropiniques (constipation, sécheresse de la bouche, rétention urinaire)
CI : glaucome, et adénome prostatique

2) effets cardiaques
- imipraminiques bloquent les canaux Na+ : torsades de pointe : arythmies ventriculaires en cas de surdosage, peuvent être mortelles
- risque d’hyponatrémie

3) prise de poids
=> mauvaise observance au traitement

4) risque élevé d’intoxication lié à un surdosage
=> nombreux décès par overdose aux USA

47
Q

Imipraminiques : points négatifs ?

A
  • effets indésirables
  • long délai d’action : 4 à 6 semaines
  • résistance au traitement (30%) => risque suicidaire

+ troubles extrapyrimidaux

48
Q

inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine ?

A

AD prescrits en 1ere intention

=> fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine

=> sertraline, citalopram, escitalopram

-efficacité comparable à celle des imipraminiques
=> effets indésirables digestifs (diarrhée et nausées), neuropsychiques (syndrome sérotoninergique, sevrage, troubles extrapyrimidaux) et végétatifs plus faibles (HTA, tachycardie)

faible risque d’intoxication par surdosage // imipraminiques

donc meilleure TOLERANCE= meilleure OBSERVANCE du traitement.

49
Q

Citalopram/escitalopram : problème?

A

janvier 2017

allongement de l’intervalle QT : dose-dépendante
=> à forte dose
=> risque de torsade des pointe (trouble du rythme ventriculaire parfois mortel)

conséquences :

  • choisir un autre IRSS chez les patients à risque (ex : paroxetine)
  • ne pas associer à un autre médicament qui allonge aussi l’intervalle QT
50
Q

IMAO?

A

agoniste INDIRECTS de R. post-synaptiques

=> prescrits en 2e intention

51
Q

mécanisme d’un IMAO-A?

A

baisse de l’activité de la Monoamine Oxydase mitochondria le dégradant la 5-HT (et la Na)
==> augmentation de 5-HT et Noradrénaline intra synaptique

52
Q

IMAO-A et B non sélectif ?

IMAO-A sélectif et réversible ?

A

IMAO-A et B non sélectif ? iproniazide

IMAO-A sélectif et réversible ? moclobémide

53
Q

MAO-A et MAO-B: substrats ?

A 
substrats de MAO-A : 
> sérotonine
> NA
> Dopamine
> Tyramine
substrats de B : 
> Dopamine
> Phényléthylamine
> Tryptamine
> Tyramine
54
Q

Indication des IMAO A ? B? sélectifs et réversibles ?

A

IMAO-A : antidépresseurs

IMAO-B : antiparkinsoniens : (sélégiline)

55
Q

iproniazide : caractéristiques ?

A
  • antidépresseur
  • IMAO irréversible = persiste après élimination de l’inhibiteur, jusqu’au renouvellement de l’enzyme (2 semaines)
  • NON SELECTIF : inhibe MAO-A et MAO-B
56
Q

Effets indésirables de l’iproniazide ?

A

1) crise hypertensives :
- si prescrit avec sympathomimétiques indirects
+ aliments riches en amines (tyramine des fromages frais, bière, …) qui déplacent Nad des vésicules et la libèrent dans la synapse donc HYPERTENSION

2) troubles neurologiques divers : maux de tête, syndrome sérotoninergique, troubles extrapyramidaux

57
Q

Iproniazide : problème ?

A
  • plus fabriqué depuis janvier 2016
  • efficace chez les patients déprimés bien équilibrés avec un régime alimentaire approprié
  • nécessite un suivi personnalisé de ces patients-là pour changer d’antidépresseurs
58
Q

antidépresseurs prescrits en 3e intention ?

A
  • médifoxamine
  • miansérine
  • oxaflozane
  • viloxazine
  • tianeptine
59
Q

agoniste directs des R5-HT post-synaptiques ?

A

R5-HTA1 POST-synaptiques :
réactifs de laboratoire : 8-OH-DPAT

R5-HT1B/1D VASCULAIRE POST-synaptiques, sur les terminaisons neuronales : 7 triptans anti-migraineux

> hypothèse du déclenchement des migraines = activation des nocicepteurs situés autour des vaisseaux sanguins intracrâniens et méningés

> symptômes : douleur, VASODILATATION et Inflammation

> traitement : après libération de 5-HT endogène ou administration d’un triptan : VASOCNOSTRICTION de ces artérioles intracrâniennes et méningées = afflux de sang bénéfique vers le cerveau (et inhibition de l’activation du système trigémino-vasculaire)

60
Q

exemples de triptan ? indication ?

A
  • sumatriptan

zolmitriptan….
activité et affinité vis-à-vis des R5-HT1B/1D : comparable = même efficacité thérapeutique pour ces formes orales
=> même effets indésirables

INDICATIONS : traitement à visée curative de la CRISE de migraine
= en 2e intention : lorsque les autres traitements ne sont pas assez efficaces (paracétamol ou AINS)
=> délai d’action de 15 à 45 mins

61
Q

pharmacocinétique des triptans ?

A

si + lipophile => augmentation absorption digestive

+ biodisponible par VO quand la t1/2 d’élimination plasmatique augmente

(sumatriptan : F = 14%)

62
Q

triptan : interaction médicamenteuse ?

A

ELETRIPTAN

=> seul triptan contre-indiqué avec un inhibiteur de CYP450 3A4 (antibiotique macropodes, antifongique, jus de pamplemousse)

car ces médicaments augmente la concentration en ELETRIPTAN
=> risque de vasoconstriction artérielle et d’HTA

63
Q

prise en charge de la migraine ?

A

difficile : grande variabilité interindividuelle

1) AINS : naproxène, diclofénac, ibuprofène, kétoprofène
2) triptans : en cas d’inefficacité des AINS par§s 2h, lors de 2 crises
3) essayer un autre triptan si le 1er a été inefficace sur 3 crises
4) puis essayer l’association AINS + triptan si toujours inefficace sur 3 crises

64
Q

comment inhiber le système sérotoninergique ?

A

1) inhiber la synthèse de sérotonine
=> seulement en laboratoire

2) activer les autorécepteurs 5-HT1A, 1B/1D (agonistes)
=> agoniste partiel des R5-HT1A : buspirone ; anxiolytique peu efficace en clinique

3) bloquer les récepteurs 5-HT post-synaptiques (antagonistes)
=> R 5-HT2A : neuroleptique ou antipsychotiques atypiques (2e génération)
=> R 5-HT3 : anti-émétique et anti-nauséeux

65
Q

inhiber la synthèse de sérotonine

A

seulement réactifs de laboratoire

destruction des neurones 5-HT centraux
> lésions électriques des afférences
> lésion chimiques (neurotoxines)

66
Q

activer les autorécepteurs de la 5-HT

A

agonistes des auto-récepteurs 5-HT1A
> ago entiers de la 5-HT1A : réactifs de laboratoire
> ago parties de la 5-HT1A : “azapirone” (bispirone)
=> peu prescrit car anxiolytique “mineur” avec long délai d’action lors que BZD action rapide

=> sans effet sédatif
=> non myorelaxant (≠BZD)
=> non anti-convulsiviant (≠BZD)

67
Q

hypothèses concernant l’origine des psychoses

A

chez les psychotiques (schizophrènes)
1) symptômes productifs > : agitation délire, hallucinations (hyperDA)

2) symptômes déficitaires <0 (prostration, retrait social, manque de motivation) : hypoDA et 5-HT
3) : symptômes COGNITIFS : déficits d’attention, de mémorisation (précédant les symptômes >0) sans lien avec DA et sérotonine

68
Q

neuroleptiques contre schizophrénie de 1ere génération? exemple ?

A

1ere génération : anciens neuroleptiques dits “classiques”
> sédatifs/hyponotiques
> antagoniste des R-D2 dopaminergiques
> ne traitent que les symptômes > 0 “productifs” de la schizophrénie

chlorpromazine
halopéridol

69
Q

neuroleptiques “atypiques” dits de 2e génération (antagoniste R5-HT2A et R-D2?)

A

-améliorent les symptômes productifs ET déficitaires de la schizophrénie

clozapine
risperidone
olanzapine

70
Q

anti-émétique ?

A

antagoniste R5-HT3 (canal ionique)
=> sétrons

anti-émétique et anti-nauséeux

tropisétron
granisétron

71
Q 
Agonistes directs ?
5-HT1A
5-HT1B/1D
5-HT2A
5-HT4
transporteur SERT
A

5-HT1A : nuspirone “azapirone”

5-HT1B/1D : “triptan” : sumatriptan

5-HT2A : LSD, mescaline, psylocibine

5-HT4 : métoclopramide, cisapride

transporteur SERT : IRSS paroxérine = agoniste INDIRECT des récepteurs 5-HT

72
Q

Couplage ?

A 
5-HT1A : Gi
5-HT1B/1D : Gi 
5-HT2A : Gq
5-HT3 : canal Na+, entrée et dépolarisation
5-HT4 : Gs
73
Q

antagoniste de 5-HT2A ? 5HT3?

A
  • 5-HT2A ? clozapine, olanzapine, rispéridone

- 5-HT3? “sétrons” ondansetron

74
Q

Application thérapeutique ?

A

5-HT1A : anxiolytique/ago direct

5-HT1B/1D : anti migraineux/ago direct

5-HT2A : hallucinogène/ago direct et neuroleptiques atypiques dits 2e génération/ antagoniste

5-HT3 : anti-émétique/antago

5-HT4 : anti-reflux gastro-oesophagien ; anti-alzheimer/ ago direct?

transporteur SERT : antidépresseur/agoniste direct qui a UN EFFET INDIRECT

Ue 18 Pharmacologie Fondamentale (8 decks)

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