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Ue 18 Pharmacologie Fondamentale > Serotonine > Flashcards

Serotonine Flashcards

1
Q

où retrouver de la sérotonine?

A
  • cellules chromatines de l’intestin
  • dans les plaquettes sanguines : molécule vasoconstrictrice
  • SNC : synthèse, stockage, libération
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Q

imipramine ?

A

inhibiteur de la recapture MIXTE de 5-HT/Noradrénaline

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3
Q

Iproniazide?

A

inhibiteur irréversible, non sélectif des mono-amine oxydases MAO A et B

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4
Q

Récepteur 5HT?

A
  • 2 sites de liaison distincts sur les récepteurs
  • 2 types : 5HT1 et 5HT2

-R post et présynaptiques

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5
Q

fluoxetine ?

A

IRSS

Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine

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6
Q

…pirones

A

ANXIOLYTIQUE
ex : buspirone
agoniste de l’autorécepteur 5-HT1A

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7
Q

… triptans

A

ANTIMIGRAINEUX
ex : sumatriptan
agoniste du récepteur 5-HT1B/1D

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8
Q

…sétrons

A

ANTIEMETIQUE
ex : ondansétron
antagoniste du R 5HT3

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9
Q

Neurones 5HT ?

A

infime proportion des neurones synthétise de la 5HT dans le cerveau : noyau du raphé

mais les neurones 5HT sont très ramifiés : leurs axones atteignent toutes les régions du SNC

donc toutes les grandes fonctions centrales sont influencées par la 5HT
=> potentiel pharmacologique très vaste

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10
Q

récepteurs 5HT métabotropiques ? ionotropiques ?

A

métabotropiques : 5-HT1…7 sauf 3

ionotropique : 5-HT3

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11
Q

particularité du système 5HTergique ?

A

multiplicité des R 5HT et de leur couplage à différents effecteurs : une quinzaine de R

=> multiplicité des fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT

=> Multiplicité des pathologies neuropsychiatriques impliquant la 5-HT

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12
Q

fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT

A
  • cycle veille/sommeil
  • prise alimentaire (satiété)
  • nociception
  • thermorégulation
  • humeur
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13
Q

Multiplicité des pathologies neuropsychiatriques impliquant la 5-HT:

A
  • dépressions et manies
  • anxiété
  • troubles obsessionnels compulsifs : TOC
  • attaques de panique (agoraphobie)
  • agressivité
  • alcoolisme
  • migraine
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14
Q

Synthèse de 5-HT : où ?

A

• Sérotonine synthétisée in situ dans:
- 95% DANS LE TRACTUS GASTRO-INTESTINAL
⇒ 5-HT = HORMONE
> dont 90 % dans les cellules entéro-chromaffines de l’intestin, puis stockée dans
les plaquettes sanguines
> et dans les neurones mésentériques de l’intestin

  • 1 A 2 % DANS LES NEURONES 5-HT DES NOYAUX DU RAPHE (B1 A B9) DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL, SNC)
    ⇒ 5-HT = NEUROTRANSMETTEUR
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15
Q

5-HT et BHE ?

A

Sérotonine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE)

Il existe un transporteur de son précurseur : L-Truptophane, aa essentiel apporté par l’alimentation

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16
Q

Tryptophane hydroxyle ?

A

enzyme de l’étape limitante

TPH1 périphérique
TPH2 centrale

NON SATUREE par son substrat car le Km de l’enzyme = 50µM tandis que la moyenne [Trp] dans SNC = 30 μM

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17
Q

synthèse de 5-HT dans le cerveau ?

A

corps cellulaire : présence de Tryptophane hydroxylase

Terminaisons neuronales : synthèse et libération de 5-HT

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18
Q

5-HT à partir du L-Tryptophane

A

Précurseur = le L-Trp dans le SNC
> 90% du L-Trp servant à la synthèse du tissu cérébral (architecture)
> 8% pour la synthèse d’autres molécules (mélatonine)
> 2% sert ) la synthèse de 5-HT

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19
Q

Synthèse de la dopamine : étapes ?

A

1) L-Tryptophane

> > tryptophane hydroxylase

2) 5-Hydroxytryptophane

> > décarboxylase des acides aminés aromatiques

3) 5-hydroxy-tryptamine = sérotonine

4) STOCKAGE puis excocytose (Ca2+ dépendante)
=> cibles post-synaptiques
= 20% R5-HT1, 2, 3, 4, 5, 6, 7

ou recapture de la 5HT par SERT (transporteur)
=80% transporteur SERT

4) Dégradation : catabolisme intra-mitochondriale par la MAO de type A
=> Acide 5-hydroxy-indole-acétique (HIAA)
=> excrétion

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20
Q

Libération de 5-HT

A

libération du stock vésiculaire de 5-HT

caractéristiques
1) libérable par un PA présynaptique membranaire

2) locale par les terminaisons neurones
3) transitoire : inactivation par SERT, un système de transport sélectif (recapture) de la 5-HT
4) quantique : procédé Ca2+-dépendant par exocytose

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21
Q

Recapture sélective de 5HT

A

garce au transporteur SERT ou 5-HTT

physiologie : transporteur a une affinité élevée pour la sérotonine

pharmacologie = SERT = une des cibles des antidépresseurs
ex : cocaïne, imipramine, amines sympathomimétique

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22
Q

Action des antidépresseurs ?

A

bloquent SERT : empêche la recapture de 5-HT et ACTIVENT la neurotransmission sérotoninergique

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23
Q

antidépresseurs :

A 
fluoxétine
paroxétine
citalopram
flucoxamine
sertraline

=> agonistes indirectes des R

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24
Q

SERT ?

A

famille de transporteurs membranaires, dépendants des ions Na+/Cl- (co-transports de 5-HT et d’ions)

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25
polymorphisme génétique du transporteur de la sérotonine ?
allèle long : L allèle court : S SS : susceptibilité accrue à un stress chronique => dépression ?? LL : meilleure réponse aux antidépresseurs sérotoninergique que les patients S/L
26
caractéristiques de la synthèse et de la libération de 5‑HT dans les neurones est assurée par
1) le transporteur du L-Trp et des acides aminés neutres, présent dans la BHE 2) la Trp hydroxylase, enzyme dite "de l'étape limitante de la synthèse" de 5-HT 3) le catabolisme par une mono-amine oxydase particulière, celle de type A (MAO-A) 4) le rétrocontrôle négatif exerçé par les autorécepteurs "présynaptiques" somatodendritiques de sous‑types 5‑HT1A et terminaux 5-HT1B/1D. 5) le transporteur membranaire de la sérotonine SERT assurant sa recapture de façon sélective.
27
Antidépresseurs « multi-cibles" ?
agomélatine (VALDOXAN) traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l'adultes => agoniste des récepteurs de la mélatonine => antagoniste des récepteurs 5-HT2C de la sérotonine
28
inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine ?
vortioxétine = BRINTELLIX
29
vortioxétine ?
> un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine > un agoniste des récepteurs 5-HT1A > un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B > un antagoniste des récepteurs 5-HT3 > un antagoniste des récepteurs 5-HT7
30
Classification des récepteurs de la 5-HT?
7 types de T numérotés de 1 à 7 ; chacune ayant plusieurs sous-types 6 RCPG + 1 Récepteur Canal
31
5 critères de classification des R5-HT
1) AFFINITE du R pour la sérotonine 2) NATURE du ligand préférentiel, des agonistes/antagonistes sélectifs du R5-HT 3) voies de SIGNALISATION associées au R5-HT 4) localisations CELLULAIRE du R5-HT 5) localisation TISSULAIRE du R5-HT
32
affinité pour la sérotonine
nanoM pour R 5-HT1 et 5-HT7 microM pour R 5-HT2,3,4,5,6
33
nature du ligand et classification des récepteurs
- synthèse chimique | - radiomarquage avec 3H-5-HT
34
voies de signalisation associées au R
- couplage à une protéine G > RCPG > nature des EFFECTEURS et 2e messager => Adénylate cyclase activée R 5-HT4, 6 et 7 => Adénylate cyclase inhibée R 5‑HT1A R 5-HT1B/1D R 5-HT5 => Phospholipase C activée R 5-HT2A/2B/2C -canal ionique : R 5-HT3A,3B perméable aux cations
35
localisation cellulaire et classification
-localisés sur la membrane du neurone post-synaptique : TOUS -autorécepteurs localisés sur la membrane du neurone PRE-synaptique : => R 5-HT1A => R 5-HT1B/1D Les récepteurs 5-HT 1A, 1B/1D sont sur les neurones PRE et POST-synaptiques
36
localisation (densité) tissulaire des R5-HT
représentation de Scatchard : Bmax = nombre de sites de liaison Kd = affinité du ligand pour R
37
Activation du système 5HT
1A) augmenter la synthèse de 5-HT 1B) bloquer les autorécepteurs R 5HT1A, R 5HT1B/1D 2) augmenter la libération de 5-HT 3) inhiber la recapture de 5HT (Antidépresseur)) 4) diminuer le catabolisme de la 5HT (Antidépresseur) 5) activer les récepteurs post-synaptiques
38
augmenter la synthèse en donnant un précurseur de la 5-HT
seulement expérimental L-Tryptophane 5-HTP = oxutriptan LEVOTONINE syndromes des myoclonies post-anoxiques
39
bloquer les autorécepteurs 5-HT
isomère (-) du pINDOLol (VISKEN) le seul bêta1,2 (-) antagoniste et antagoniste R 5-HT1A > effet anti-hypertenseur > co-administré avec un antidépresseur, il en potentialise les effets (diminue le délai d'action)
40
augmenter la libération de la 5-HT
agoniste INDIRECTS des R 5-HT post-synaptiques : certains dérivés de l'amphétamine anorexigène, coupe-faim retirés du marché : fenfluramine, dexfenfluramine, benfluorex
41
différentes classifications des antidépresseurs
1) chimique : tricalcique (imipraminique) ou pas 2) selon le mécanisme d'action : - inhibiteur de récapiture de la NA/sérotonine : sélectif ? pur ou mixte ? - inhibiteur de la MAO A= IMAO 3) thérapeutique : 1, 2 ou 3e intention ?
42
activateur de la transmission 5-HTergique
inhibiteur de la récapitule de 5-HT (et de NA) = agoniste INDIRECTS des R. post-synaptiques => 1ere intention inhibiteur "non sélectif de SERT et de NET => imipraminique => antidépresseurs de nouvelle génération
43
imipraminique
clomipramine imipramine amitryptiline désipramine (+sélectif du NET)
44
antidépresseur de nouvelle génération
milnacipran venlafaxine duloxétine mirtazapine
45
sélectivité des antidépresseurs
IC50 = affinité pour le transporteur de la 5-HT (ou de la NAd) => puissance d'inhibition de la recapture de 5-HT par SERT paroxetine : le plus puissant plus IC50 est élevée pour bloquer NET, plus IRSS est sélectif de SERT citalopram = le plus sélectif
46
Effets indésirables des imipraminiques ?
1) anticholinergiques/atropiniques (constipation, sécheresse de la bouche, rétention urinaire) CI : glaucome, et adénome prostatique 2) effets cardiaques - imipraminiques bloquent les canaux Na+ : torsades de pointe : arythmies ventriculaires en cas de surdosage, peuvent être mortelles - risque d'hyponatrémie 3) prise de poids => mauvaise observance au traitement 4) risque élevé d'intoxication lié à un surdosage => nombreux décès par overdose aux USA
47
Imipraminiques : points négatifs ?
- effets indésirables - long délai d'action : 4 à 6 semaines - résistance au traitement (30%) => risque suicidaire + troubles extrapyrimidaux
48
inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine ?
AD prescrits en 1ere intention => fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine => sertraline, citalopram, escitalopram -efficacité comparable à celle des imipraminiques => effets indésirables digestifs (diarrhée et nausées), neuropsychiques (syndrome sérotoninergique, sevrage, troubles extrapyrimidaux) et végétatifs plus faibles (HTA, tachycardie) faible risque d'intoxication par surdosage // imipraminiques donc meilleure TOLERANCE= meilleure OBSERVANCE du traitement.
49
Citalopram/escitalopram : problème?
janvier 2017 allongement de l'intervalle QT : dose-dépendante => à forte dose => risque de torsade des pointe (trouble du rythme ventriculaire parfois mortel) conséquences : - choisir un autre IRSS chez les patients à risque (ex : paroxetine) - ne pas associer à un autre médicament qui allonge aussi l'intervalle QT
50
IMAO?
agoniste INDIRECTS de R. post-synaptiques => prescrits en 2e intention
51
mécanisme d'un IMAO-A?
baisse de l'activité de la Monoamine Oxydase mitochondria le dégradant la 5-HT (et la Na) ==> augmentation de 5-HT et Noradrénaline intra synaptique
52
IMAO-A et B non sélectif ? IMAO-A sélectif et réversible ?
IMAO-A et B non sélectif ? iproniazide IMAO-A sélectif et réversible ? moclobémide
53
MAO-A et MAO-B: substrats ?
``` substrats de MAO-A : > sérotonine > NA > Dopamine > Tyramine ``` ``` substrats de B : > Dopamine > Phényléthylamine > Tryptamine > Tyramine ```
54
Indication des IMAO A ? B? sélectifs et réversibles ?
IMAO-A : antidépresseurs IMAO-B : antiparkinsoniens : (sélégiline)
55
iproniazide : caractéristiques ?
- antidépresseur - IMAO irréversible = persiste après élimination de l'inhibiteur, jusqu'au renouvellement de l'enzyme (2 semaines) - NON SELECTIF : inhibe MAO-A et MAO-B
56
Effets indésirables de l'iproniazide ?
1) crise hypertensives : - si prescrit avec sympathomimétiques indirects + aliments riches en amines (tyramine des fromages frais, bière, ...) qui déplacent Nad des vésicules et la libèrent dans la synapse donc HYPERTENSION 2) troubles neurologiques divers : maux de tête, syndrome sérotoninergique, troubles extrapyramidaux
57
Iproniazide : problème ?
- plus fabriqué depuis janvier 2016 - efficace chez les patients déprimés bien équilibrés avec un régime alimentaire approprié - nécessite un suivi personnalisé de ces patients-là pour changer d'antidépresseurs
58
antidépresseurs prescrits en 3e intention ?
- médifoxamine - miansérine - oxaflozane - viloxazine - tianeptine
59
agoniste directs des R5-HT post-synaptiques ?
R5-HTA1 POST-synaptiques : réactifs de laboratoire : 8-OH-DPAT R5-HT1B/1D VASCULAIRE POST-synaptiques, sur les terminaisons neuronales : 7 triptans anti-migraineux > hypothèse du déclenchement des migraines = activation des nocicepteurs situés autour des vaisseaux sanguins intracrâniens et méningés > symptômes : douleur, VASODILATATION et Inflammation > traitement : après libération de 5-HT endogène ou administration d'un triptan : VASOCNOSTRICTION de ces artérioles intracrâniennes et méningées = afflux de sang bénéfique vers le cerveau (et inhibition de l'activation du système trigémino-vasculaire)
60
exemples de triptan ? indication ?
- sumatriptan zolmitriptan.... activité et affinité vis-à-vis des R5-HT1B/1D : comparable = même efficacité thérapeutique pour ces formes orales => même effets indésirables INDICATIONS : traitement à visée curative de la CRISE de migraine = en 2e intention : lorsque les autres traitements ne sont pas assez efficaces (paracétamol ou AINS) => délai d'action de 15 à 45 mins
61
pharmacocinétique des triptans ?
si + lipophile => augmentation absorption digestive + biodisponible par VO quand la t1/2 d'élimination plasmatique augmente (sumatriptan : F = 14%)
62
triptan : interaction médicamenteuse ?
ELETRIPTAN => seul triptan contre-indiqué avec un inhibiteur de CYP450 3A4 (antibiotique macropodes, antifongique, jus de pamplemousse) car ces médicaments augmente la concentration en ELETRIPTAN => risque de vasoconstriction artérielle et d'HTA
63
prise en charge de la migraine ?
difficile : grande variabilité interindividuelle 1) AINS : naproxène, diclofénac, ibuprofène, kétoprofène 2) triptans : en cas d'inefficacité des AINS par§s 2h, lors de 2 crises 3) essayer un autre triptan si le 1er a été inefficace sur 3 crises 4) puis essayer l'association AINS + triptan si toujours inefficace sur 3 crises
64
comment inhiber le système sérotoninergique ?
1) inhiber la synthèse de sérotonine => seulement en laboratoire 2) activer les autorécepteurs 5-HT1A, 1B/1D (agonistes) => agoniste partiel des R5-HT1A : buspirone ; anxiolytique peu efficace en clinique 3) bloquer les récepteurs 5-HT post-synaptiques (antagonistes) => R 5-HT2A : neuroleptique ou antipsychotiques atypiques (2e génération) => R 5-HT3 : anti-émétique et anti-nauséeux
65
inhiber la synthèse de sérotonine
seulement réactifs de laboratoire destruction des neurones 5-HT centraux > lésions électriques des afférences > lésion chimiques (neurotoxines)
66
activer les autorécepteurs de la 5-HT
agonistes des auto-récepteurs 5-HT1A > ago entiers de la 5-HT1A : réactifs de laboratoire > ago parties de la 5-HT1A : "azapirone" (bispirone) => peu prescrit car anxiolytique "mineur" avec long délai d'action lors que BZD action rapide => sans effet sédatif => non myorelaxant (≠BZD) => non anti-convulsiviant (≠BZD)
67
hypothèses concernant l'origine des psychoses
chez les psychotiques (schizophrènes) 1) symptômes productifs > : agitation délire, hallucinations (hyperDA) 2) symptômes déficitaires <0 (prostration, retrait social, manque de motivation) : hypoDA et 5-HT 3) : symptômes COGNITIFS : déficits d'attention, de mémorisation (précédant les symptômes >0) sans lien avec DA et sérotonine
68
neuroleptiques contre schizophrénie de 1ere génération? exemple ?
1ere génération : anciens neuroleptiques dits "classiques" > sédatifs/hyponotiques > antagoniste des R-D2 dopaminergiques > ne traitent que les symptômes > 0 "productifs" de la schizophrénie chlorpromazine halopéridol
69
neuroleptiques "atypiques" dits de 2e génération (antagoniste R5-HT2A et R-D2?)
-améliorent les symptômes productifs ET déficitaires de la schizophrénie clozapine risperidone olanzapine
70
anti-émétique ?
antagoniste R5-HT3 (canal ionique) => sétrons anti-émétique et anti-nauséeux tropisétron granisétron
71
``` Agonistes directs ? 5-HT1A 5-HT1B/1D 5-HT2A 5-HT4 transporteur SERT ```
5-HT1A : nuspirone "azapirone" 5-HT1B/1D : "triptan" : sumatriptan 5-HT2A : LSD, mescaline, psylocibine 5-HT4 : métoclopramide, cisapride transporteur SERT : IRSS paroxérine = agoniste INDIRECT des récepteurs 5-HT
72
Couplage ?
``` 5-HT1A : Gi 5-HT1B/1D : Gi 5-HT2A : Gq 5-HT3 : canal Na+, entrée et dépolarisation 5-HT4 : Gs ```
73
antagoniste de 5-HT2A ? 5HT3?
- 5-HT2A ? clozapine, olanzapine, rispéridone | - 5-HT3? "sétrons" ondansetron
74
Application thérapeutique ?
5-HT1A : anxiolytique/ago direct 5-HT1B/1D : anti migraineux/ago direct 5-HT2A : hallucinogène/ago direct et neuroleptiques atypiques dits 2e génération/ antagoniste 5-HT3 : anti-émétique/antago 5-HT4 : anti-reflux gastro-oesophagien ; anti-alzheimer/ ago direct? transporteur SERT : antidépresseur/agoniste direct qui a UN EFFET INDIRECT

Ue 18 Pharmacologie Fondamentale (8 decks)

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