Serotonine Flashcards
où retrouver de la sérotonine?
- cellules chromatines de l’intestin
- dans les plaquettes sanguines : molécule vasoconstrictrice
- SNC : synthèse, stockage, libération
imipramine ?
inhibiteur de la recapture MIXTE de 5-HT/Noradrénaline
Iproniazide?
inhibiteur irréversible, non sélectif des mono-amine oxydases MAO A et B
Récepteur 5HT?
- 2 sites de liaison distincts sur les récepteurs
- 2 types : 5HT1 et 5HT2
-R post et présynaptiques
fluoxetine ?
IRSS
Inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
…pirones
ANXIOLYTIQUE
ex : buspirone
agoniste de l’autorécepteur 5-HT1A
… triptans
ANTIMIGRAINEUX
ex : sumatriptan
agoniste du récepteur 5-HT1B/1D
…sétrons
ANTIEMETIQUE
ex : ondansétron
antagoniste du R 5HT3
Neurones 5HT ?
infime proportion des neurones synthétise de la 5HT dans le cerveau : noyau du raphé
mais les neurones 5HT sont très ramifiés : leurs axones atteignent toutes les régions du SNC
donc toutes les grandes fonctions centrales sont influencées par la 5HT
=> potentiel pharmacologique très vaste
récepteurs 5HT métabotropiques ? ionotropiques ?
métabotropiques : 5-HT1…7 sauf 3
ionotropique : 5-HT3
particularité du système 5HTergique ?
multiplicité des R 5HT et de leur couplage à différents effecteurs : une quinzaine de R
=> multiplicité des fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT
=> Multiplicité des pathologies neuropsychiatriques impliquant la 5-HT
fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT
- cycle veille/sommeil
- prise alimentaire (satiété)
- nociception
- thermorégulation
- humeur
Multiplicité des pathologies neuropsychiatriques impliquant la 5-HT:
- dépressions et manies
- anxiété
- troubles obsessionnels compulsifs : TOC
- attaques de panique (agoraphobie)
- agressivité
- alcoolisme
- migraine
Synthèse de 5-HT : où ?
• Sérotonine synthétisée in situ dans:
- 95% DANS LE TRACTUS GASTRO-INTESTINAL
⇒ 5-HT = HORMONE
> dont 90 % dans les cellules entéro-chromaffines de l’intestin, puis stockée dans
les plaquettes sanguines
> et dans les neurones mésentériques de l’intestin
- 1 A 2 % DANS LES NEURONES 5-HT DES NOYAUX DU RAPHE (B1 A B9) DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL, SNC)
⇒ 5-HT = NEUROTRANSMETTEUR
5-HT et BHE ?
Sérotonine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE)
Il existe un transporteur de son précurseur : L-Truptophane, aa essentiel apporté par l’alimentation
Tryptophane hydroxyle ?
enzyme de l’étape limitante
TPH1 périphérique
TPH2 centrale
NON SATUREE par son substrat car le Km de l’enzyme = 50µM tandis que la moyenne [Trp] dans SNC = 30 μM
synthèse de 5-HT dans le cerveau ?
corps cellulaire : présence de Tryptophane hydroxylase
Terminaisons neuronales : synthèse et libération de 5-HT
5-HT à partir du L-Tryptophane
Précurseur = le L-Trp dans le SNC
> 90% du L-Trp servant à la synthèse du tissu cérébral (architecture)
> 8% pour la synthèse d’autres molécules (mélatonine)
> 2% sert ) la synthèse de 5-HT
Synthèse de la dopamine : étapes ?
1) L-Tryptophane
> > tryptophane hydroxylase
2) 5-Hydroxytryptophane
> > décarboxylase des acides aminés aromatiques
3) 5-hydroxy-tryptamine = sérotonine
4) STOCKAGE puis excocytose (Ca2+ dépendante)
=> cibles post-synaptiques
= 20% R5-HT1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
ou recapture de la 5HT par SERT (transporteur)
=80% transporteur SERT
4) Dégradation : catabolisme intra-mitochondriale par la MAO de type A
=> Acide 5-hydroxy-indole-acétique (HIAA)
=> excrétion
Libération de 5-HT
libération du stock vésiculaire de 5-HT
caractéristiques
1) libérable par un PA présynaptique membranaire
2) locale par les terminaisons neurones
3) transitoire : inactivation par SERT, un système de transport sélectif (recapture) de la 5-HT
4) quantique : procédé Ca2+-dépendant par exocytose
Recapture sélective de 5HT
garce au transporteur SERT ou 5-HTT
physiologie : transporteur a une affinité élevée pour la sérotonine
pharmacologie = SERT = une des cibles des antidépresseurs
ex : cocaïne, imipramine, amines sympathomimétique
Action des antidépresseurs ?
bloquent SERT : empêche la recapture de 5-HT et ACTIVENT la neurotransmission sérotoninergique
antidépresseurs :
fluoxétine paroxétine citalopram flucoxamine sertraline
=> agonistes indirectes des R
SERT ?
famille de transporteurs membranaires, dépendants des ions Na+/Cl- (co-transports de 5-HT et d’ions)
polymorphisme génétique du transporteur de la sérotonine ?
allèle long : L
allèle court : S
SS : susceptibilité accrue à un stress chronique => dépression ??
LL : meilleure réponse aux antidépresseurs sérotoninergique que les patients S/L
caractéristiques de la synthèse et de la libération de 5‑HT dans les neurones est assurée par
1) le transporteur du L-Trp et des acides aminés neutres, présent dans la BHE
2) la Trp hydroxylase, enzyme dite “de l’étape limitante de la synthèse” de 5-HT
3) le catabolisme par une mono-amine
oxydase particulière, celle de type A (MAO-A)
4) le rétrocontrôle négatif exerçé par les
autorécepteurs “présynaptiques” somatodendritiques de
sous‑types 5‑HT1A et terminaux 5-HT1B/1D.
5) le transporteur membranaire de la
sérotonine SERT assurant sa recapture de façon sélective.
Antidépresseurs « multi-cibles” ?
agomélatine (VALDOXAN)
traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adultes
=> agoniste des récepteurs de la mélatonine
=> antagoniste des récepteurs 5-HT2C de la sérotonine
inhibiteur sélectif de la recapture de sérotonine ?
vortioxétine = BRINTELLIX
vortioxétine ?
> un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
> un agoniste des récepteurs 5-HT1A
un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B
> un antagoniste des récepteurs 5-HT3
un antagoniste des récepteurs 5-HT7
Classification des récepteurs de la 5-HT?
7 types de T numérotés de 1 à 7 ; chacune ayant plusieurs sous-types
6 RCPG + 1 Récepteur Canal
5 critères de classification des R5-HT
1) AFFINITE du R pour la sérotonine
2) NATURE du ligand préférentiel, des agonistes/antagonistes sélectifs du R5-HT
3) voies de SIGNALISATION associées au R5-HT
4) localisations CELLULAIRE du R5-HT
5) localisation TISSULAIRE du R5-HT
affinité pour la sérotonine
nanoM pour R 5-HT1 et 5-HT7
microM pour R 5-HT2,3,4,5,6
nature du ligand et classification des récepteurs
- synthèse chimique
- radiomarquage avec 3H-5-HT
voies de signalisation associées au R
- couplage à une protéine G
> RCPG
> nature des EFFECTEURS et 2e messager
=> Adénylate cyclase activée
R 5-HT4, 6 et 7
=> Adénylate cyclase inhibée
R 5‑HT1A
R 5-HT1B/1D
R 5-HT5
=> Phospholipase C activée
R 5-HT2A/2B/2C
-canal ionique : R 5-HT3A,3B
perméable aux cations
localisation cellulaire et classification
-localisés sur la membrane du neurone post-synaptique : TOUS
-autorécepteurs localisés sur la membrane du neurone PRE-synaptique :
=> R 5-HT1A
=> R 5-HT1B/1D
Les récepteurs 5-HT 1A, 1B/1D sont sur les neurones PRE et POST-synaptiques
localisation (densité) tissulaire des R5-HT
représentation de Scatchard :
Bmax = nombre de sites de liaison
Kd = affinité du ligand pour R
Activation du système 5HT
1A) augmenter la synthèse de 5-HT
1B) bloquer les autorécepteurs R 5HT1A, R 5HT1B/1D
2) augmenter la libération de 5-HT
3) inhiber la recapture de 5HT (Antidépresseur))
4) diminuer le catabolisme de la 5HT (Antidépresseur)
5) activer les récepteurs post-synaptiques
augmenter la synthèse en donnant un précurseur de la 5-HT
seulement expérimental
L-Tryptophane
5-HTP = oxutriptan
LEVOTONINE
syndromes des myoclonies post-anoxiques
bloquer les autorécepteurs 5-HT
isomère (-) du pINDOLol (VISKEN)
le seul bêta1,2 (-) antagoniste et antagoniste R 5-HT1A
> effet anti-hypertenseur
co-administré avec un antidépresseur, il en potentialise les effets (diminue le délai d’action)
augmenter la libération de la 5-HT
agoniste INDIRECTS des R 5-HT post-synaptiques : certains dérivés de l’amphétamine
anorexigène, coupe-faim
retirés du marché : fenfluramine, dexfenfluramine, benfluorex
différentes classifications des antidépresseurs
1) chimique : tricalcique (imipraminique) ou pas
2) selon le mécanisme d’action :
- inhibiteur de récapiture de la NA/sérotonine : sélectif ? pur ou mixte ?
- inhibiteur de la MAO A= IMAO
3) thérapeutique : 1, 2 ou 3e intention ?
activateur de la transmission 5-HTergique
inhibiteur de la récapitule de 5-HT (et de NA) = agoniste INDIRECTS des R. post-synaptiques
=> 1ere intention
inhibiteur “non sélectif de SERT et de NET
=> imipraminique
=> antidépresseurs de nouvelle génération
imipraminique
clomipramine
imipramine
amitryptiline
désipramine (+sélectif du NET)
antidépresseur de nouvelle génération
milnacipran
venlafaxine
duloxétine
mirtazapine
sélectivité des antidépresseurs
IC50 = affinité pour le transporteur de la 5-HT (ou de la NAd)
=> puissance d’inhibition de la recapture de 5-HT par SERT
paroxetine : le plus puissant
plus IC50 est élevée pour bloquer NET, plus IRSS est sélectif de SERT
citalopram = le plus sélectif
Effets indésirables des imipraminiques ?
1) anticholinergiques/atropiniques (constipation, sécheresse de la bouche, rétention urinaire)
CI : glaucome, et adénome prostatique
2) effets cardiaques
- imipraminiques bloquent les canaux Na+ : torsades de pointe : arythmies ventriculaires en cas de surdosage, peuvent être mortelles
- risque d’hyponatrémie
3) prise de poids
=> mauvaise observance au traitement
4) risque élevé d’intoxication lié à un surdosage
=> nombreux décès par overdose aux USA
Imipraminiques : points négatifs ?
- effets indésirables
- long délai d’action : 4 à 6 semaines
- résistance au traitement (30%) => risque suicidaire
+ troubles extrapyrimidaux
inhibiteurs sélectifs de la recapture de sérotonine ?
AD prescrits en 1ere intention
=> fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine
=> sertraline, citalopram, escitalopram
-efficacité comparable à celle des imipraminiques
=> effets indésirables digestifs (diarrhée et nausées), neuropsychiques (syndrome sérotoninergique, sevrage, troubles extrapyrimidaux) et végétatifs plus faibles (HTA, tachycardie)
faible risque d’intoxication par surdosage // imipraminiques
donc meilleure TOLERANCE= meilleure OBSERVANCE du traitement.
Citalopram/escitalopram : problème?
janvier 2017
allongement de l’intervalle QT : dose-dépendante
=> à forte dose
=> risque de torsade des pointe (trouble du rythme ventriculaire parfois mortel)
conséquences :
- choisir un autre IRSS chez les patients à risque (ex : paroxetine)
- ne pas associer à un autre médicament qui allonge aussi l’intervalle QT
IMAO?
agoniste INDIRECTS de R. post-synaptiques
=> prescrits en 2e intention
mécanisme d’un IMAO-A?
baisse de l’activité de la Monoamine Oxydase mitochondria le dégradant la 5-HT (et la Na)
==> augmentation de 5-HT et Noradrénaline intra synaptique
IMAO-A et B non sélectif ?
IMAO-A sélectif et réversible ?
IMAO-A et B non sélectif ? iproniazide
IMAO-A sélectif et réversible ? moclobémide
MAO-A et MAO-B: substrats ?
substrats de MAO-A : > sérotonine > NA > Dopamine > Tyramine
substrats de B : > Dopamine > Phényléthylamine > Tryptamine > Tyramine
Indication des IMAO A ? B? sélectifs et réversibles ?
IMAO-A : antidépresseurs
IMAO-B : antiparkinsoniens : (sélégiline)
iproniazide : caractéristiques ?
- antidépresseur
- IMAO irréversible = persiste après élimination de l’inhibiteur, jusqu’au renouvellement de l’enzyme (2 semaines)
- NON SELECTIF : inhibe MAO-A et MAO-B
Effets indésirables de l’iproniazide ?
1) crise hypertensives :
- si prescrit avec sympathomimétiques indirects
+ aliments riches en amines (tyramine des fromages frais, bière, …) qui déplacent Nad des vésicules et la libèrent dans la synapse donc HYPERTENSION
2) troubles neurologiques divers : maux de tête, syndrome sérotoninergique, troubles extrapyramidaux
Iproniazide : problème ?
- plus fabriqué depuis janvier 2016
- efficace chez les patients déprimés bien équilibrés avec un régime alimentaire approprié
- nécessite un suivi personnalisé de ces patients-là pour changer d’antidépresseurs
antidépresseurs prescrits en 3e intention ?
- médifoxamine
- miansérine
- oxaflozane
- viloxazine
- tianeptine
agoniste directs des R5-HT post-synaptiques ?
R5-HTA1 POST-synaptiques :
réactifs de laboratoire : 8-OH-DPAT
R5-HT1B/1D VASCULAIRE POST-synaptiques, sur les terminaisons neuronales : 7 triptans anti-migraineux
> hypothèse du déclenchement des migraines = activation des nocicepteurs situés autour des vaisseaux sanguins intracrâniens et méningés
> symptômes : douleur, VASODILATATION et Inflammation
> traitement : après libération de 5-HT endogène ou administration d’un triptan : VASOCNOSTRICTION de ces artérioles intracrâniennes et méningées = afflux de sang bénéfique vers le cerveau (et inhibition de l’activation du système trigémino-vasculaire)
exemples de triptan ? indication ?
- sumatriptan
zolmitriptan….
activité et affinité vis-à-vis des R5-HT1B/1D : comparable = même efficacité thérapeutique pour ces formes orales
=> même effets indésirables
INDICATIONS : traitement à visée curative de la CRISE de migraine
= en 2e intention : lorsque les autres traitements ne sont pas assez efficaces (paracétamol ou AINS)
=> délai d’action de 15 à 45 mins
pharmacocinétique des triptans ?
si + lipophile => augmentation absorption digestive
+ biodisponible par VO quand la t1/2 d’élimination plasmatique augmente
(sumatriptan : F = 14%)
triptan : interaction médicamenteuse ?
ELETRIPTAN
=> seul triptan contre-indiqué avec un inhibiteur de CYP450 3A4 (antibiotique macropodes, antifongique, jus de pamplemousse)
car ces médicaments augmente la concentration en ELETRIPTAN
=> risque de vasoconstriction artérielle et d’HTA
prise en charge de la migraine ?
difficile : grande variabilité interindividuelle
1) AINS : naproxène, diclofénac, ibuprofène, kétoprofène
2) triptans : en cas d’inefficacité des AINS par§s 2h, lors de 2 crises
3) essayer un autre triptan si le 1er a été inefficace sur 3 crises
4) puis essayer l’association AINS + triptan si toujours inefficace sur 3 crises
comment inhiber le système sérotoninergique ?
1) inhiber la synthèse de sérotonine
=> seulement en laboratoire
2) activer les autorécepteurs 5-HT1A, 1B/1D (agonistes)
=> agoniste partiel des R5-HT1A : buspirone ; anxiolytique peu efficace en clinique
3) bloquer les récepteurs 5-HT post-synaptiques (antagonistes)
=> R 5-HT2A : neuroleptique ou antipsychotiques atypiques (2e génération)
=> R 5-HT3 : anti-émétique et anti-nauséeux
inhiber la synthèse de sérotonine
seulement réactifs de laboratoire
destruction des neurones 5-HT centraux
> lésions électriques des afférences
> lésion chimiques (neurotoxines)
activer les autorécepteurs de la 5-HT
agonistes des auto-récepteurs 5-HT1A
> ago entiers de la 5-HT1A : réactifs de laboratoire
> ago parties de la 5-HT1A : “azapirone” (bispirone)
=> peu prescrit car anxiolytique “mineur” avec long délai d’action lors que BZD action rapide
=> sans effet sédatif
=> non myorelaxant (≠BZD)
=> non anti-convulsiviant (≠BZD)
hypothèses concernant l’origine des psychoses
chez les psychotiques (schizophrènes)
1) symptômes productifs > : agitation délire, hallucinations (hyperDA)
2) symptômes déficitaires <0 (prostration, retrait social, manque de motivation) : hypoDA et 5-HT
3) : symptômes COGNITIFS : déficits d’attention, de mémorisation (précédant les symptômes >0) sans lien avec DA et sérotonine
neuroleptiques contre schizophrénie de 1ere génération? exemple ?
1ere génération : anciens neuroleptiques dits “classiques”
> sédatifs/hyponotiques
> antagoniste des R-D2 dopaminergiques
> ne traitent que les symptômes > 0 “productifs” de la schizophrénie
chlorpromazine
halopéridol
neuroleptiques “atypiques” dits de 2e génération (antagoniste R5-HT2A et R-D2?)
-améliorent les symptômes productifs ET déficitaires de la schizophrénie
clozapine
risperidone
olanzapine
anti-émétique ?
antagoniste R5-HT3 (canal ionique)
=> sétrons
anti-émétique et anti-nauséeux
tropisétron
granisétron
Agonistes directs ? 5-HT1A 5-HT1B/1D 5-HT2A 5-HT4 transporteur SERT
5-HT1A : nuspirone “azapirone”
5-HT1B/1D : “triptan” : sumatriptan
5-HT2A : LSD, mescaline, psylocibine
5-HT4 : métoclopramide, cisapride
transporteur SERT : IRSS paroxérine = agoniste INDIRECT des récepteurs 5-HT
Couplage ?
5-HT1A : Gi 5-HT1B/1D : Gi 5-HT2A : Gq 5-HT3 : canal Na+, entrée et dépolarisation 5-HT4 : Gs
antagoniste de 5-HT2A ? 5HT3?
- 5-HT2A ? clozapine, olanzapine, rispéridone
- 5-HT3? “sétrons” ondansetron
Application thérapeutique ?
5-HT1A : anxiolytique/ago direct
5-HT1B/1D : anti migraineux/ago direct
5-HT2A : hallucinogène/ago direct et neuroleptiques atypiques dits 2e génération/ antagoniste
5-HT3 : anti-émétique/antago
5-HT4 : anti-reflux gastro-oesophagien ; anti-alzheimer/ ago direct?
transporteur SERT : antidépresseur/agoniste direct qui a UN EFFET INDIRECT
