GABA Flashcards
GABA = ?
acide gamma-amino-butyrique
principal NT INHBITEUR du SNC des mammifères
6 principales propriétés phamaco/toxico des Benzodiazépines ?
intérêt thérapeutique : 1-anxiolytique 2-hypnotique (induit le sommeil), sédative (tranquillisant) 3-myorelaxante 4-anti-convulsivante/anti-épileptique
MAIS effets indésirables
5-amniésiante (amnésie antérograde = des évènements survenus après la prise)
6-toxicomanie et dépendance +++
BZD et maladie d’Alzheimer ?
Hypothèse : consommation de BZD supérieure ou égale à 3 mois (moyenne d’utilisation en France : 5 mois/an) = double le risque de développer la maladie d’Alzheimer
-fin 2017 : aucun risque de démence n’a été démontré lors d’une utilisation courte des BZD
BZD : propriétés pk ?
-passage de la BHE rapide
-durée d'action selon > la t1/2 d'élimination plasmatique - courte : 2 à 15h - intermédiaire : 15 à 30 h - longue : 30 à 100h
> lipophile : conditionne le passage de la BHE
surconsommation des BZD en France ?
durée moyenne = 5 mois alors que < 12 semaines recommandées
-limiter la prescription
règles de prescription des BZD ?
1991 :
-limitation de la durée du traitement
> à 12 semaines pour les BZD anxiolytique (1/2 longues)
> à 4 semaines pour les BZD hypnotiques (t1/2 courte)
renouveler le traitement 1 fois seulement si durée < 12 semaines)
maxi = 12 semaines incluant la période de sevrage
posologie initiale : demi-doses
attention aux personnes âgées et/ou polymédiquées
GABA : atypique ?
- position en gamma de la fonction amine (à 3 C de l’acide carboxylique)
- absence de carbone *
physiologie du GABA ?
modulateur ?
LE pp NT inhibiteur du SNC des Mammifères
- acide aminé non essentiel (à partir du Cycle de Krebs)
- présent dans toutes les régions du cerveau (concentrations en micro molaire intra-synaptique)
- modulateur allostérique du récepteur ionotropique GABA A : la GABA mouline obtenue à partir d’extraits de cerveaux
intérêt thérapeutique des BZD?
anxiété et insomnie : anxiolytique est hypnotiques-sédatifs
épilepsie : anti-épileptique-anticonvulsiviant
localisation tissulaire des neurones GABAergiques centraux
1) substance noire A9
2) Globus pallidus : région la plus riche en terminaisons GABA
GABA et dopamine ?
interneurones GABAergiques des ganglions de la base : contrôle par le GABA de la libération de dopamine dans le striatum (baisse de dopamine)
biosynthèse du GABA ?
- biosynthèse grâce à la glutamate décarboxylase GAD-65 ou GAD-67 à partir de l’acide glutamique = glutamate
=> dans les neurones
=» GAD = enzyme de l’étape limitante de la synthèse de GABA
-catabolisme grâce à la GABA-transaminase (GABA-T)
=> dans les cellules gliales et les neurones
synapse glutamatergique “tripartite” ?
-rôle des neurones (neurone pré et post-synaptique) et des cellules gliales = astrocytes
2 isoformes de localisations cellulaires différentes ?
GAD-67 :
- somato-dendritique
- forme prédominante : synthétise > 90% du GABA
- 594 aa
GAD 65 :
- axonal
- 585 aa
rôle physiologique du GABA
-neurotransmetteur INHIBITEUR
1) inhibition pré-synaptique
-fixation du GABA sur le R-GABA A
=> dépolarisation de la membrane du neurone A pré-synaptique diminuée (plus faible)
=» la libération de BAGA DIMINUE le potentiel d’action du neurone A qui libère moins de GLUTAMATE : le neurone B sera moins excité !
2) inhibition post-synaptique
-fixation du GABA sur le R-GABA A
=> hyperpolarisation de la membrane du neurone B post-synaptique
=» libération de GABA sur le neurone B hyperpolarise sa membrane neurone : le neurone B a une réponse plus faible
Que se passe-t-il si on ajoute un BZD ?
- se lie à son site modulateur allostérique positif
- potentiel de la membrane du neurone B post-synaptique : hyperpolarisation
-activateur allostérique de la transmission GABAergique centrale
récepteur ionotropique GABA A
- structure moléculaire = pentamètre
sous-unités organisées avec un canal Cl au centre - composition du pentamètre variable selon les régions cérébrales
- fixation du GABA : s-u alpha et bêta nécessaires
- fixation d’une BZD : sous-unités alpha1, 2, ou 3 et gamma
- canal chlorure Cl- (hyperpolarisation membranair,e entrée dans la cellule)
- site de fixation du GABA (agoniste endogène DIRECT)
- des sites modulateurs allostériques de la fixation du GABA
dendrogramme
composition des s-u du R-GABA A détermine sa fonction physiologique et le profil pharmacologique des ligands sélectifs
agonistes indirects du R-GABA
- BZD : flunitrazépam, clanazépam, diazépam
- zolpidem, zopiclone
antagoniste du site BZD
flumazénil
-des sites modulateurs allostériques de la fixation du GABA ?
positifs :
- BZD
- barbituriques : anticonvulsivants (épilepsies)/ Phénobarbital, …
- éthanol
négatifs :
- stéroïdes
- picrotoxine (antagoniste non compétitif)
zolpidem ?
-sédatif-hypnotique non BZD se liant au site BZD du R-GABA
-indication : traitement des troubles sévères du sommeil (insomnies occasionnelles ou transitoires)
=> diminution du temps d’endormissement,
=> diminution du nombre de réveils
nocturnes
=> augmentation de la durée totale du sommeil
=» augmentation de la qualité du sommeil
-faible activité anxiolytique, myorelaxante et anticonvulsiviante
- risque de toxicomanie, même après qq semaines
- risque d’amnésie antérograde
agoniste entier de GABA ?
activité intrinsèque
-même effet que le GABA, agoniste endogène
agoniste partiel de GABA ?
- administré seul : agoniste
- en présence d’un autre agoniste : comme un antagoniste
antagoniste
1) utilisé seul : pas d’activité intrinsèque
2) associé à un agoniste : bloque l’effet de celui-ci
compétitif : même site que agoniste
non compétitif : sur un site différent de celui de l’agoniste
