Transmisión de señales III Flashcards
Cuando la insulina se sintetiza ¿ya se encuentra como insulina funcional?¿cómo es direccionada al RE?
La insulina se sintetiza por las celulas beta del páncreas como pre-pro-insulina en el RE. Contiene una secuencia señal que le permite su direccionamiento hacia el RE, la secuencia se compone de unos aa hidrofóbicos, precedidos por una región de aa con carga básica.
Cuando el pre-pro-peptido ingresa en el RE esa secuencia señal es clivada por enzimas protelíticas que reconocen la secuencia básica que le sigue a los aa hidrobóbicos. Queda entonces la pro-insulina, desde allí viaja al Golgi y termina de madurar en las vesículas de almacenamiento y se libera como insulina + péptido C
¿Cómo se media la secreción se insulina?
Ante un estímulo, glucosa, que genera la despolarización de la celula y permite el aumento de calcio citoplasmatico, favoreciendo la liberacion del contenido de las vesiculas de almacenamiento de insulina.
Describa la estructura de la insulina
Es un peptido de 2 cadenas, cadena A y cadena B, unidas por 2 puentes disulfuro y un puente disulfuro en la cadena A.
Describa el receptor de insulina, mencione algunos tejidos en los cuales la insulina ejerce su acción
El receptor de insulina es un dímero preformado cada uno con una cadena ⍺ y cadena ß, que posee un dominio extracelular (cadenas ⍺) por el cual une insulina, un dominio transmembrana, y dominio intracelular (cadenas ß) con residuos de Tyr, suceptibles a fosforilacion.
El dominio intracelular del receptor posee actividad de tirosina kinasa.
La insulina posee receptores en el hígado, músculo esquelético, tejido adiposo, etc. Cumpliendo principalmente funciones anabólicas.
¿Qué tipo de hormona es la insulina catabólica o anabólica?
Es una hormona anabólica favoreciendo la glucolisis, sintesis de glucogeno, lipogenesis, entre otras vías. Dando lugar a la formacion de moleculas que tienen como fin el almacenamiento de la energía para cuando la celula las requiera.
¿Por qué se caracteriza la diabetes mellitus?¿Qué diferencias hay entre DM1 y DM2?
La DM se caracteriza por presenten una hiperglucemia, que puede deberse a:
* deficiencia en la sintesis de insulina
* resistencia a la insulina
DM1 ==> se da principalmente en los jovenes, suele estar asociado a una baja produccion de insulina
DM2 ==> se encuentra asociado a los adultos, donde los receptores de insulina no responden correctamente a los estimulos de esta, puede suceder por el uso inapropiado de insulina.
Mencione los sintomas de la diabetes
- Poliuria
- Polifagia
- Polidipsia
- Pérdida de peso
- Fatiga
- Nauseas
- Visión borrosa
¿Qué vías de señalización puede activar el receptor de insulina?
- Vía de las MAPk
- Vía PI3k/Akt
Describa la vía de las MAPk para el receptor de insulina.
El receptor al unir su ligando, insulina, se activa su dominio TK y sufre una transautofosforilación en los residuos de Tyr. Tyr-P es reconocida por dos proteínas adaptadora con dominios PTB en IRS y dominios SH2 para Shc.
Cualquiera da las dos proteinas adaptadoras, se fosforilan y sus residuos de Tyr-P son reconocidos por el dominio SH2 de la proteina adaptadota Grb2, esta ultima por su dominio SH3 une una proteína SOS, que es un factor intercambiador de nucleótidos de guanina, que se le asocia una proteína G monomérica llamada Ras. Ras-GDP se encuentra inactiva, la proteina SOS favorece el intercambio GDP por GTP, Ras-GTP es activa y presenta actividad quinasa, fosforila a una MAP kinasa kinasa kinasa llamada Raf.
Raf fosforilada presenta actividad de quinasa y fosforila a una MAP kinasa kinasa llamda Mek, esta se activa y fosforila a la MAP kinasa Erk1/2. Erk tiene como sustrato varias proteinas presentes en el citosol que propagarían la vía de señalización o puede translocar al núcelo donde fosforila a proteinas nucleares que actuarán modulando la expresión génica.
REGULACIÓN GÉNICA: señaes de proliferación y crecimiento.
¿Qué diferencia hay entre la acción de la vías de las MAPk por IRS o Shc?
La vía de las MAPk activada por IRS sucede en segundos, más rápida. Mientras que Shc sucede en el tiempo de minutos.
Describa la vía de PI3K para el receptor de insulina
El receptor al unir su ligando, insulina, se activa su dominio TK y sufre una transautofosforilación en los residuos de Tyr. Tyr-P es reconocida por proteínas adaptadora con dominios PTB en IRS1/2, el receptor fosforila a IRS en residuos de Tyr.
La Tyr-P de IRS es reconocida por el dominio SH2 de p85 de PI3K, el reconocimiento genera un cambio conformacional en p110 de PI3K con lo cual queda activa PI3K. Esta enzima convierte PIP2 en PIP3, PIP3 sirve como sitio de anclaje de varias proteinas como PDK1, PDK2 y Akt, PDK1 y PDK2 fosforilan Akt confiriendole mayor actividad, Akt se separa de PIP3 y tendra como sustrato varias proteinas en el citosol, ej: mTOR o GSK3.
¿Cómo favorece la vía de PI3K/Akt activa por el receptor de insulina a la translocación de GLUT4 a la membrana?
Dentro de los blancos fosforilables por Akt encontramos una proteinas AS160, que en cuando no se encuentra fosforilada inhbe a la proteina Rab . Cuando se fosforila AS160 por Akt, pierde su capacidad para inhibir a Rab y se produce el intercambio de Rab-GDP por Rab-GTP permitiendo que se mantenga unida a la membrana de las vesículas que contienen al GLUT4.
Rab-GTP favorece la fusion de las vesiculas con la MP, de manera que se aumenta la cantidad de transportadores en la membrana del adipocito y miocito.
Por otro lado, Akt fosforila a una proteina Cbl que forma un complejo proteico con otras proteinas por sus residuos de Tyr-P, entre ellos TC10. TC10 intercambia GDP por GTP en la PKC y la activa, PKC actua favoreciendo la translocación de la vesicula que contiene GLUT4.
¿Quién es AS160?
Es una proteína activadora de GTPasa, GAP, de manera que favorece la hidrolisis del GTP en la proteína Rab.
Es sustrato de la PKB o Akt.
Mencione los mecanismos de regulación de la señalización mediada por insulina
- Endocitosis del receptor de insulina
- Activacion de fosfatasas
- Proteína SOCs
- Proteinas Ser/Thr quinasas
¿Qué son los nodos críticos?
Es una región de la red de señalización esencial para la función biológica del ligando, puedo facilitat la comunicación cruzada con otros sistemos.
