Metabolismo de lípidos III

Question 1

Mencione las funciones del colesterol

Answer 1

• Es un compuesto que participa en la formación de estructura de membranas
• Precursor de síntesis de ácidos biliares
• Precursor de Vitamina D
• Precursor de hormonas esteroideas

Question 2

¿De dónde proviene el colesterol?

Answer 2

Principalmente de la dieta ~300mg/d y síntesis ~700mg/d

Question 3

¿Qué tejidos pueden sintetizar colesterol?

Answer 3

El mayor contribuyente es el hígado, pero también hay otros tejidos que pueden sintetizarlo como el intestino, piel y cerebro.

Question 4

Mencione los 4 pasos clave en la síntesis del colesterol

Answer 4

1. Síntesis del mevalonato
2. Síntesis de isoprenos activados
3. Síntesis del escualeno
4. Síntesis del colesterol

Question 5

Mencione las enzimas que participan en la síntesis del mevalonato

Answer 5

1. Tiolasa, condensa 2 moléculas de acetil CoA
2. HMG-CoA sintasa, añade una tercera molécula de acetil CoA
3. HMG-CoA reductasa, consume 2 NADPH

Question 6

Mencione las enzimas que participan en la síntesis de los isoprenos activados

Answer 6

1. mevalonato 5-fosfotransferasa, activación del mevalonato con consumo de ATP
2. fosfomevalonato quinasa, introduce un segundo P con consumo de ATP
3. pirofosfomevalonato decarboxilasa, libre CO2 y consume ATP

Question 7

Mencione los nombres de los isoprenos activados

Answer 7

• isopentenil pirofosfato
• dimetilalil pirofosfato

Question 7

Mencione las enzimas que participan en la síntesis del escualeno

Answer 7

1. prenil transferasa (tanto en paso 1 como 2)
2. escualeno sintasa, consume 1NADPH

Question 7

¿Para que se de la síntesis de colesterol que es necesario que suceda con el escualeno?

Answer 7

la generación de un epóxido en los carbonos 2 y 3 por la escualeno monooxigenasa con consumo de O2 y NADPH.

Question 7

Describa la reaccion catalizada por la HMG-CoA reductasa

Answer 7

La reducción hacia mevalonato desde btea-hidroxi-beta-metilglutaril CoA sucede en más de un paso.
1. En una primera instancia el NADPH se oxida para formar el mevaldil-CoA (radical libre aldehído),
2. El mevaldil CoA reordena su carga e- formando mevaldehido y liberando CoA.
3. Luego se utiliza una nueva molécula de NADPH para reducir el grupo carbonilo a un grupo alcohol y dar mevalonato.

Question 7

Mencione los mecanismos de regulación del HMG-CoA reductasa

en total hay 4

Answer 7

1. Regulación de la transcripción génica
2. Regulación por modificación covalente
3. Regulación por degradación de la enzima
4. Regulación de la actividad enzimatica

Question 7

Describa el mecanismo de regulación de la transcripción génica de la HMG-CoA reductasa

Answer 7

El factor de transcripción SREBP une los elementos regulados por esterol, en reposo está formando un complejo con la proteína SCAP en el RE por su dominio R., cuando colesterol esto es sensado por dominio SSD en la proteína SCAP y hace que SREBP-SCAP forme un complejo mediado por el colesterol con la proteína Insig.
Si la membrana del RE carece de colesterol, el complejo se disocia, es decir, Insig se separa del complejo SREBP-SCAP. Cuando esto sucede, SREBP-SCAP migran hacia el Golgi; allí SREBP sufre 2 clivajes, uno lo separa un dominio que une SCAP del resto de la molécula y otro que libera un dominio globular soluble (bHLH).
bHLH puede translocar al núcleo, donde en el ADN encuentra secuencias consenso que permite la activación de genes → ej: HMG-CoA reductasa.

Question 7

Describa el mecanismo de regulación por degradación de HMG-CoA reductasa

Answer 7

Cuando hay suficiente colesterol, la célula busca “deshacerse” de la enzima para detener la síntesis.
La HMG-CoA reductasa es una proteína de transmembrana, cuando el colesterol es recién sintetizada comienza a acumularse en la membrana del RE, si la membrana se enriquece en colesterol, esto es sensado por Insig y se envía una señal para que la enzima se una a un complejo proteico de la membrana (Ubc7, gp78, VCP, Insig) que favorece la ubiquitinación para su posterior degradación.

Question 8

Describa el mecanismo de regulación covalente de la HMG-CoA reductasa

Answer 8

La HMG-CoA reductasa para que esté activa debe estar desfosforilada, y su forma inactiva es la fosforilada. Esto está catalizado por la AMPK y la fosfatasa PP2A.

Frente a señales de estrés o ayuno, se aumentan los niveles de AMPc, lo cual activa la PKA que fosforila a una PPI-1 y queda activa, PPI-1 inhibe la PP2A viendose favorecida la fosforilación de HMG-CoA reductasa y a su vez, se inhibe PP1 que desfosforila la AMPk y entonces AMPk queda activa para fosforilar a HMG-CoA reductasa, es decir, inactiva la enzima.

Frente a señales de insulina, se activa la PP1 que por un lado va a desfosforilar al inhibidor PPI-1, quedando inactiva y por ende PP2A puede actuar desfosforilando a la enzima HMG-CoA reductasa, esta queda activa para la síntesis de colesterol. A su vez, los niveles de AMP son bajon entonces AMPk no se encuentra activa y no se favorece la fosforilación.

Question 9

Describa el mecanismo de regulación por fármacos de la HMG-CoA reductasa

Answer 9

Podemos mencionar a las estatinas. La HMG-CoA es sustrato de la HMG-CoA reductasa, donde en el esquema en la industria farmacéutica se conserva un sitio particular de las estatinas que le va a permitir interactuar con el sitio catalítico de la enzima.
A partir de esto, se desarrollaron grupos voluminosos donde a mayor volumen del inhibidor, el IC50 disminuye, es decir, el inhibidor es más potente.

Question 10

¿Por qué es importante consumir fármacos que contiene estatinas por ejemplo por la noche?

Answer 10

Porque la síntesis del colesterol sigue un ritmo circadiano donde la mayor síntesis se da durante la noche.

Question 11

¿Cuál es la función del factor de transcripción SREBP en el hígado?

Answer 11

Favorecer la síntesis del colesterol, donde todos los pasos se regulan (+) por SREBP estimulando la HMG-CoA reductasa.
Por otro lado, ante la disminución del colesterol SREBP aumenta la expresión de receptores de LDL (LDLR) e inhibe transportadores de lipoproteínas (ABCA1).

Question 12

¿Cuál es la función del factor de transcripción LXR en el hígado?

Answer 12

Favorece la formación de la lipoproteína e internalizar los receptores de LDL cuando hay exceso de colesterol en el hepatocito. Actuará de manera antagónica a SREBP.
Reprime los genes de HMG-CoA reductasa, la síntesis de escualeno y por ende, del colesterol. Estimula la transcripción de transportadores ABCA1 para las liporpoteínas.

Question 13

SREBP corresponde a una familia de factores de transcripción, mencione 2 funciones apartades que pueda llegar a tener

Answer 13

SREBP1, participa en la síntesis de AGs
SREBP2 participa en la síntesis del colesterol
~~~
Ambos factores de transcripción se encuentran regulados por un feedback negativo de sus productos finales, e inhibidos por colesterol
~~~

Question 14

¿Por qué es importante el colesterol en el cerebro?

Answer 14

Las neuronas para ser eficiente en la transducción del impulso nervioso debe estar aislada, y para ello se forma la mielina, la mielina corresponde a una prolongacion de los oligodendrocitos y requiere de grandes cantidades de colesterol para ello (~80%).

Question 15

¿Dé donde obtienen los oligodendrocitos el colesterol?

Answer 15

Siendo que el colesterol no puede atravesar la BHE, debe ser formado por los astrocitos a partir de la acetil CoA va a sintetizar colesterol; en el mismo astrocito va a recibir APO-E, la cual permite la formación de una lipoproteína que sale del astrocito y es captado por la neurona a través de receptor de LDL.
La APO-E también es captada por los oligodendrocitos, estos se quedan con colesterol que lo utilizan para síntesis de mielina.

Question 16

Mencione las lipoproteinas que pueden formarse

Repaso de otros teóricos

Answer 16

• QM en los enterocitos rica en TAGs
• VLDL, generada en el hígado rica en lípidos
• ISL
• LDL, rica en ésteres de colesterol
• HDL, recuperan el colesterol de los endotelios vasculares

Question 17

¿De qué depende la composición de ApoB de las lipoproteínas?

Answer 17

Se codifica en un gen que dependiendo del tejido donde se expresa da origen a una proteína u otra por un splicing alternativo. Si la síntesis de ApoB sucede en el hígado no se da el splicing alternativo y la proteína se denomina ApoB100, cuando la síntesis se da en el enterocito se da el splicing alternativo, la proteína es más corta y se denomina ApoB48.
Ya sea ApoB100 o B48 ambas siguen vías semejantes en la formación de la lipoproteína. La síntesis se da en el RE rugoso, va a transcurrir hacia el liso y por último hacia el Golgi, donde en el transcurso se van a ir lapidando, es decir, reciben lípidos dentro de la célula (de los CL) para salir armada de la célula.

Question 18

¿Como se hace para que la lipoproteína interactúe con la célula?

Answer 18

Esto es por la proteína GPIHBP1 que une las lipoproteínas ricas en TAG, a través de la ApoCII.
GPIHBP1 tiene 2 dominios que son reconocidos por la lipoproteína, uno que presenta la lipoproteín lipasa, reconocida por ApoCII, y otro que es reconocido por ApoA5 . Se hidrolizan los TAG en el contacto de ApoCII con la membrana del QM o VLDL, ahí mismo se ubica el transportador CD36 que permite el ingreso del AG liberado → obtengo QM remanentes.
Los QM remanentes van a interacción con una lipoproteína HDL, las HDL tienen ApoA5 y se da el intercambio con los QM remanentes o VLDL, esto permite luego pueda interactuar con receptores para la endocitosis (es endocitosis una vez depletado de los TAG).

Question 19

¿Cómo se da la captación de LDL por tejidos periféricos?

Answer 19

Por el receptor para ApoB100 → se sucede la invaginacion de la MP y formación de una vesícula que va hacia lisosoma y pierde la cubierta de clatrina, el endosoma temprano libera al receptor de LDL a la membrana y la lipoproteína libera lo que contenía (colesterol, AA y AGs).

Question 20

¿Dónde se forman las HDL?

Answer 20

Completamente en circulación.
Tanto en el intestino como en el hígado se van a sintetizar a circulación la ApoA1; ApoA1 en circulación interactúa con un receptor de membrana ABC, ABCA1, el cual permite que el colesterol y PL salgan del tejido hepatico, y se unan a la ApoA1, generando ApoA1 pobre en lípidos o HDL naciente
Se produce la lipidación en circulación → formación de HDL naciente. A medida que recibe más colesterol y PL de otros tejidos periféricos se forma una esfera de HDL-enriquecida, y su forma madura va a poder reclutar la enzima LCAT→ lectina colesterol aciltransferasa, esta enzima esterifica al colesterol.

Question 21

Describa la acción de la LCAT

Answer 21

LCAT a partir de moléculas de PC, que recibe a partir de residuos periféricos, cataliza la deacilacion de PC → lisofosfatidilcolina, y ese AG se va esterificar en el -OH del colesterol para formar éster de colesterol. A medida que aumente el éster de colesterol, la lipoproteína gana tamaño.

Question 22

¿Por qué es importante la HDL en la formación de VLDL?

Answer 22

La HDL naciente es capaz de interactuar con una proteína integral de membrana, llamada top ß, que activa la vía de la PI3K disminuyendo la movilización de lípidos desde los cuerpos lipídicos → genera lipoproteínas VLDL tipo 2 (pobre en lípidos).
Cuando la VLDL se encuentra más cargada en lípidos, es decir, VLDL tipo 1 se dan cuando no hay interacción con el receptor top ß. Entonces no tener HDL no solo es malo, ya que no se impediriía la formación de células espumosas, sino que da lugar a una activa participación en la formación de VLDL aterogénicas.