Transmisión de señales II Flashcards
Describa a los receptores tirosina quinasa ¿son iguales entre ellos los dominios intra y extracelulares?¿por qué?
Los receptores tirosina quinasa (TK) son receptores transmembrana que poseen un dominio extracelular para su union al ligando, y un dominio intracelular que presenta actividad tirosina quinasa o que no presente actividad TK intrínseca pero se asocie a proteinas con actividad TK.
El dominio extracelular entre los receptores es diferente, ya que esto le confiere la especificidad por el ligando.
El dominio intracelular es el mismo, consiste en el dominio catalitico, es decir, quinasa del receptor.
¿Qué receptores acoplados a TK conoce?
- Eritropoyectina (EPO)
- Hormona de crecimiento (GH)
- Prolactina (Pro)
- Factor estimulante de colonias de granulocitos
- Interferon
- Interleuquinas
¿Cómo pueden encontrarse los receptores en la membrana?
Pueden hallarse como dímero preformados o como monómeros que ante la unión del ligando se produce la dimerización.
Describa el receptor de EPO (no la vía de señalización)
El receptor se encuentra como homodimero en la membrana plasmática donde al unirse la EPO se activa y asocia la proteina con actividad TK.
Describa la vía JAK-STAT del receptor EPO.
Es un receptor asociado a la proteina tirosina kinasa JAK2.
El receptor al unir su ligando, EPO, asocida en cada monomero una proteína JAK2 con actividad de tirosina quinasa que se activa al interactuar con el receptor en la MP. JAK2 se activa y fosforila residuos de Tyr en el receptor, los residuos de Tyr fosforilados (Tyr-P) son reconocidos por los dominios SH2 de las proteínas STAT5, STAT5 se asocia al receptor y es fosforilada por JAK2.
La fosforilación de STAT5 modifica la afinidad por el receptor y se disocia. En el citosol STAT5-P forma un homodímero y expone una señal de translocación al núcleo, allí actua como un factor de transcripción para la regulación de la expresión génica.
¿Por qué se habla de la función dual del dominio SH2 en STAT5?
- Reconoce residuos de Tyr-P en el receptor de EPO
- Reconoce residuos de Tyr-P en otras STAT5 para poder dimerizar y ejercer su acción en el núcleo.
Describa la vía de las MAPk del receptor EPO
El receptor al unir su ligando, EPO, asocida en cada monomero una proteína JAK2 con actividad de tirosina quinasa que se activa al interactuar con el receptor en la MP. Se fosforilan residuos de Tyr del receptor, Tyr-P es reconocida por una proteína adaptadora con dominios SH2 llamada Grb2.
Grb2 por su dominio SH3 une una proteína SOS, que es un factor intercambiador de nucleótidos de guanina, que se le asocia una proteína G monomérica llamada Ras. Ras-GDP se encuentra inactiva, la proteina SOS favorece el intercambio GDP por GTP, Ras-GTP es activa y presenta actividad quinasa, fosforila a una MAP kinasa kinasa kinasa llamada Raf.
Raf fosforilada presenta actividad de quinasa y fosforila a una MAP kinasa kinasa llamda Mek, esta se activa y fosforila a la MAP kinasa Erk. Erk tiene como sustrato varias proteinas presentes en el citosol que propagarían la vía de señalización o puede translocar al núcelo donde fosforila a proteinas nucleares que actuarán modulando la expresión génica.
REGULACIÓN GÉNICA: señaes de proliferación y sobrevida.
¿Cuáles son los estimulos que activan la cascada de MAPk?
- Factores de crecimiento
- Factores ambientales
¿Todas las vías de MAPk actúan de igual manera? De ejemplos
NO, dependiendo de la MAP kinasa que se activa la respuesta biológica puede ser diferente.
* ERK = señales de proliferacion, difereneciacion y sobrevida
* JNK/p38 = señales de muerte celular e inflamación
Describa la vía JAK-STAT del receptor IFN-alpha e IFN-γ
El receptor de IFN es acoplado a proteínas TK.
Encontramos al receptor forma un heterodímero IFNAR1 e IFNAR2, que se induce la dimerización por unión del ligando.
Cada monómero une una proteína con actividad TK, TYK2 y JAK1. Estos se activan y fosforilan en residuos de Tyr al receptor, Tyr-P es reconocido por el dominio SH2 de la proteina STAT1 o STAT2, si es reconocido por STAT se fosforilan en residuos de Tyr y pierden afinidad por el receptor.
STAT1-P dimeriza con STAT2-P, este heterodímero une un factor regulado por IFN y forma un complejo. El complejo transloca al nucleo y regula la expresión génica.
Tenemos también un receptor para IFN-γ que dimeriza formando un heterodímero de IFNGR1 e IFNGR2, se asocian proteinas JAK1 y JAK2 al receptor, se fosforilan residuos de Tyr en el receptor que son reconocidos por el dominio SH2 de STAT1
STAT1-P puede formar también un homodímero y este transloca al núcleo para regular la expresión génica de otra serie de genes.
Función: antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora.
Describa la vía de las MAPk del receptor IFN-alpha
El receptor de IFN al unir su ligando dimeriza IFNAR1-IFNAR2. Asocia proteína con actividad de tirosina kinasa TYK2 y JAK1, y se fosforilan residuos de Tyr del receptor.
Los residuos de Tyr-P son reconocidos por el dominio SH2 de la proteína CRKL que funciona como una proteína adaptadora y une por los dominios SH3 a la proteína C3G, que favorece el intercambio de GDP por GTP en la proteína G monomérica RAP1.
RAP1-GTP fosforila a MAP3k, MAP3k-P está activa y fosforila a MAP2k, MAP2k-P fosforila a MAPk y, MAPk-P (posiblemente p38) actua fosforilando proteínas down-stream o transloca al núcleo y fosforila a proteinas que actuan como factores de regulación de la transcripción génica.
¿CRKL tiene una función dual?
- Dominio SH2 reconoce Tyr-P en el receptor de interferón y favorece la vía de las MAPk.
- CRKL puede ser fosforilada por la TK y por su dominio SH2 reconoce Tyr-P de STAT5, formando un heterodímero que transloca al núcleo regulando la transcripción.
Describa la vía de la PI3K/Akt para el receptor de IFN
La unión del ligando permite la dimerización del receptor, formando un heterodímero. Se asocia al receptor proteínas con actividad TK que fosforilan en residuos de Tyr, TYK2 y JAK1.
La Tyr-P es reconocida por dominios PTB de la proteína IRS1/2. IRS se fosforila y por el dominio Sh2 de p85 de la proteína PI3K se une a esta proteína adaptadora, la PI3K se activa por un cambio conformacional que activa a p110 (actividad catalítica) y tiene como sustrato PIP2, genera PIP3.
PIP3 es el sitio de anclaje de muchas proteínas por sus dominios PH como PDK1/PDK2 y Akt, PDK1 y PDK2 fosforilan en residuos de Tyr a Akt activándola, Akt se disocia y en el citosol tiene como blanco muchas proteínas.
Akt puede terminar por inhibir a GSK3 por fosforilación, favoreciendo la síntesis del glucógeno. Activar la vía MTOR, inhibir el factor de transcripción FOXO, entre otras.
Describa la vía PI3K/Akt/MTOR
PI3K activa a Akt, teniendo como sustrato la PI3K a PIP2 que lo convierte en PIP3. PIP3 es el punto de anclaje de Akt, PDK1 y PDK2, estas dos ultimas fosforilan a Akt confierondole su mayor actividad.
Akt por una serie de reacciones down-stream llega a activar a MTOR por fosforilación, MTOR tiene como consecuencia 2 posibles ramas:
* MTOR fosforila a la kianasa p70-S6K que en su forma activa fosforila a una proteína ribosomal.
* MTOR fosforila a la proteína 4EBP1, en su forma no fosforilada se encuentra unida a un factor de inicio de la traducción y al fosforilarse libera a este factor, permite que pueda actuar sobre el ARNm.
Accion final: FAVORECE LA SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
Describa el receptor para la GH
El receptor de GH es un homodímero que se encuentra preformado en la membrana, cuando une ligando se activa y asocia proteínas con actividad TK.
La GH es la principal estimuladora del crecimiento, presentando acciones directas por su unión a GHR o indirectar favoreciendo la síntesis de IGF-1.
